Розглядаючи обсяги застосування цефалоспоринів, необхідно відзначити, що вони є одним із перших місць при лікуванні різних інфекцій як в стаціонарі, так і в амбулаторній практиці. Широкий спектр антимікробної активності, хороші фармакокінетичні характеристики, зручність застосування (як внутрішньом'язово, так і внутрішньовенно), низька токсичність, а також гарна сполучуваність з іншими препаратами (особливо аміноглікозидами) дозволяють і сьогодні досить широко застосовувати цефалоспорини ще I покоління, що з'явилися на ринку в 60 х роках ХХ ст (цефазолін).
Однак як у житті, так і в природі на кожну дію існує протидія, і мікроорганізми, продукуючи β-лактамази розширеного спектру дії, все більше обмежують застосування β-лактамних антибіотиків, якими є цефалоспорини, змушуючи винаходити більш нові, досконаліші покоління.
Ми вважаємо за необхідне дуже коротко згадати історію появи цефалоспоринів.
Як уже згадувалося вище, перші цефалоспорини з'явилися в клінічній практиці на початку 60-х років і характеризувалися високою активністю щодо грампозитивних мікроорганізмів, актуальних в клініці в той час. Це стафило-, стрепто- і пневмококи. Активність до грамнегативної флори була обмеженою (Sаlmonella spp., Escherichia coli і багато інших).
Однак в середині 60-х від дослідників треба було винахід інших цефалоспоринів з дією, спрямованою на грамнегативну флору, яка стала переважати в клініках як Європи, так і Америки.
Так, поява цефамандола і цефуроксима з переважною активністю до грамнегативної флори при збереженій активності до грампозитивної флори призвело до створення II покоління цефалоспоринів, які переважали на фармацевтичному ринку в 70-і роки.
Чим більше застосовувалися антибіотики, тим більше розвивалася резистентність до них, що вимагало від фарміндустрії удосконалювати препарати. Це призвело до створення сімейства цефалоспоринів III покоління в 80-і роки. На сьогоднішній день це один з найбільш поширених класів препаратів, серед яких підгрупа А (цефтриаксон, табл. 1) переважно діє на грамположительную мікробіологічну флору, а підгрупа В (цефтазидим, цефоперазон) - на грамнегативну флору.
На підставі мікробіологічного моніторингу, а також клінічної ефективності в Центрі інтенсивної терапії сепсису ці антибіотики застосовуються досить широко.
Чотири десятиліття присутності на фармацевтичному ринку цефалоспоринів трьох поколінь з переважною дією на різні групи бактерій вимагали створення універсального цефалоспорина, що стало очевидним в кінці 80-х років. Свою актуальність зберегли стафілококи, однак грамнегативна мікробіологічна флора теж все більше звертала на себе увагу своєю агресивністю.
В результаті численних досліджень були створені препарати IV покоління, які поєднували в собі високу активність цефалоспоринів III покоління відносно стафілококів і високу активність цефалоспоринів III покоління відносно грамнегативних бактерій. На сьогоднішній день препарати IV покоління характеризуються найбільш широким спектром антимікробної активності серед цефалоспоринових антибіотиків. Важливим у практичному відношенні є те, що цефалоспорини IV покоління в деяких випадках проявляють активність по відношенню до тих штамів, які стійкі до препаратів III покоління.
Хімічна структура молекули цефалоспоринів IV покоління має свою особливість - наявність одночасно негативного і позитивного зарядів. Цефемовое ядро антибіотиків несе негативний заряд. Четвертинний азот ціклопентапірідіновой групи несе позитивний заряд і надає молекулі біполярну структуру, яка забезпечує швидке проникнення антибіотиків через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій і з'єднання з пеніцилінзв'язуючими білками, що знижує ймовірність їх гідролізу β-лактамазами, що локалізуються в Периплазма. Крім того, позитивний заряд служить провідником молекули для знаходження сприятливої позиції в поріновие каналі бактеріальної клітини. Амінотіазолін-метокси-іміногрупи, прикріплена в 7-м положенні цефемового ядра, надає більш виражене дію на грамнегативні мікроби і надає стійкість до β-лактамаз.
Ці властивості цефепіму (швидке проникнення через зовнішню мембрану бактерій, низьку спорідненість до β-лактамаз і ефективне зв'язування з пеніцилінзв'язуючими білками) забезпечують його активність щодо грамнегативних бактерій, в тому числі штамів, резистентних до цефалоспоринів III покоління.
Антимікробна активність цефалоспоринів схематично представлена в табл. 2.
Щоб підійти до оцінки значення цефалоспоринів при лікуванні бактеріальних інфекцій, необхідно провести порівняльну оцінку цих препаратів щодо найбільш значущих мікроорганізмів.
Як вже було зазначено, цефалоспоринові антибіотики мають широкий спектр антимікробної активності. Однак є мікроорганізми, щодо яких цефалоспорини позбавлені активності. Це перш за все облігатні і факультативні внутрішньоклітинні мікроорганізми - хламідії, рикетсії, легіонелли, мікоплазми. Справжньою природною резистентністю до цефалоспоринів мають тільки мікоплазми, так як у них відсутня в клітинній оболонці пептидогликан, який є мішенню дії цих препаратів.
Найпоширеніші мікроорганізми в лікувальних установах - стафілококи характеризуються високою природною чутливістю до цефалоспоринів. В ряду цефалоспоринів від I до III поколінню відзначається деяке зниження активності, однак істотного клінічного значення це, по всій видимості, не має.
Основним механізмом придбаної резистентності стафілококів до β-лактамних антибіотиків є продукція плазмідних β-лактамаз, що руйнують природні і деякі напівсинтетичні пеніциліни. Однак цефалоспорини всіх поколінь стійкі до цих ферментам (може спостерігатися частковий гідроліз препаратів I покоління). Інший важливий механізм резистентності стафілококів пов'язаний з модифікацією мішені - пеніцилінзв'язуючих білків. У цьому випадку спостерігається стійкість стафілококів до метициліну (оксациліну), а також до всіх цефалоспоринових антибіотиків. Дослідження in vitro виявили, що стосовно деяких метіціллінрезістентних штамів стафілококів цефалоспорини проявляють певну активність, яка оцінюється за величиною мінімальної переважної концентрації (МПК) або діаметру зони пригнічення росту мікробів. Однак клінічні дослідження показали, що при наявності метицилінорезистентності ефективність цефалоспоринів низька. З урахуванням цих даних в даний час прийнято положення, відповідно до якого при виділенні метіціллінрезістентних штамів стафілококів їх слід розглядати як стійкі до всіх цефалоспоринів, застосування яких має бути виключено.
Не менш часто зустрічаються в клініці стрептококи, що відрізняються також високою природною чутливістю до цефалоспоринів. Від I до IV покоління цефалоспоринів спостерігається деяке наростання активності, проте клінічного значення це не має. Набагато важливішою є проблема придбаної стійкості стрептококів до цефалоспоринів. Серед S.pyogenes не виявлено штамів, стійких до цефалоспоринів. Є повідомлення про виділення окремих штамів стрептококів груп В і Viridans, стійких до цефалоспоринів I-III поколінь. У той же час проблема стійкості пневмококів до цефалоспоринів більш глобальна. Частота виділення штамів пневмокока, стійких до пеніциліну, в різних країнах Європи значно варіює і може досягати 60%. Важливим в клінічному аспекті є те, що стійкість пневмококів до пеніциліну, як правило, супроводжується стійкістю до цефалоспоринів I і II поколінь; цефалоспорини III покоління в більшості випадків зберігають активність, цефалоспорини IV покоління активні завжди.
Цефалоспоринові антибіотики не володіють активністю щодо E.faecalis. Винятком є препарат IV покоління цефепім, який характеризується деякою антіентерококковой активністю. Можливо, що на тлі застосування цефепіму ризик розвитку ентерококковой суперинфекции менш виражений у порівнянні з іншими цефалоспоринами. E.faecium природно стійкий до всіх цефалоспоринів.
Серед грамнегативних бактерій хотілося б виділити кілька груп. Одна з них - це сімейство ентеробактерій: E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis. Ці мікроорганізми мають високу природного чутливістю до цефалоспоринових антибіотиків, активність яких наростає від I до IV покоління. У цій групі мікроорганізмів рідко виявляється продукція хромосомних β-лактамаз класу С або плазмідних β-лактамаз розширеного спектру (за винятком E.сoli), що руйнують більшість цефалоспоринових антибіотиків. Основний механізм стійкості пов'язаний з продукцією плазмідних β-лактамаз широкого спектра (у госпітальних штамів становить близько 50%), гидролизующих цефалоспорини I покоління.
Не менш важливою серед грамнегативної флори є група Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus. Ці мікроорганізми, як правило, стійкі до цефалоспоринів I покоління, часто гідролізують також і препарати II покоління. Найбільшою активністю щодо мікроорганізмів цієї групи мають цефалоспорини III-IV покоління. Основний механізм резистентності цих мікроорганізмів пов'язаний з продукцією β-лактамаз розширеного спектру, инактивирующих цефалоспорини не тільки III, але і частково IV покоління. Як правило, це характерно для госпітальних штамів мікроорганізмів. Таким чином, при позалікарняних інфекціях, викликаних цими мікроорганізмами, цефалоспорини III-IV покоління проявляють високу активність; при госпітальних інфекціях значення цих препаратів істотно нижче, але прогнозувати їх ефективність можна тільки на підставі даних бактеріологічного моніторингу в стаціонарі.
І нарешті, Pseudomonas spp. мають природну стійкість до цефалоспоринів І-ІІ покоління. Активні деякі цефалоспорини III покоління (цефтазидим, цефоперазон) і цефепім. За рівнем природної активності щодо P.aerоginosa ці препарати розташовуються в наступному порядку: цефепим ≥ цефтазидим> цефоперазон. Псевдомонади володіють різними механізмами стійкості до цефалоспоринів. Рівень резистентності істотно варіює в різних стаціонарах. Стійкість P.aerоginosa до цефтазидиму та цефоперазону повна перехресна, в той же час ряд стійких штамів може зберігати чутливість до цефепіму. Цефтазидим в даний час є препаратом, часто вживаним при лікуванні псевдомонадних інфекцій (в поєднанні з аміноглікозидами). Однак клінічна ефективність цефепіму більш висока.
Значно і постійно зростаючу кількість антибактеріальних препаратів, доступних для клінічного застосування, практично виключає можливість їх порівняльної оцінки окремих, навіть досвідченим, клініцистом. В останні роки на перше місце виходить кваліфікована оцінка медичної інформації, заснована на концепції доказової медицини. Опубліковані численні дослідження мікробіологічної чутливості, і результати клінічного застосування виводять сімейство цефалоспоринів на одне з перших місць по застосуванню, особливо в інтенсивній терапії. Певне місце по частоті застосування займають карбапенеми, фторхінолони та інші антибіотики.
Однак, незважаючи на високу антимікробну активність цих лікарських засобів, аміноглікозиди залишаються препаратами вибору при лікуванні гнійно-запальних захворювань, викликаних грамнегативними збудниками.
Вся група аміноглікозидів об'єднує антибіотики, родинні за своєю будовою, антимікробним спектром, фармакологічними властивостями і однотипним побічних явищ.
До складу аміноглікозидів входять два і більше аміноцукри, з'єднаних глікозидної зв'язком з агліконовим фрагментом.
Швидка бактерицидна дія є основним механізмом впливу аміноглікозидів на мікробну клітину. Вони активно проникають через клітинну мембрану, необоротно зв'язуються з одним або декількома білками специфічних рецепторів на субодиниці 30S бактеріальних рибосом і порушують утворення комплексу між інформаційної РНК і субодиницею 30S. Відбувається помилкове зчитування ДНК, що веде до утворення неповноцінних білків, розщеплення полірібосом, порушення синтезу білка мікробної клітиною. В результаті прискорюється транспорт аміноглікозидів, що приводить до посиленого руйнування цитоплазматичних мембран мікробної клітини і її загибелі.
Аміноглікозиди мають високу активність проти грамнегативних бактерій, стафілококів, у тому числі деяких метіціллінрезістентних штамів. Однак ступінь чутливості окремих штамів розрізняється залежно від умов різних відділень лікувальних установ, регіонів, що однозначно слід враховувати у вигляді так званого мікробіологічного паспорта. Зазвичай аміноглікозиди високо активні проти представників сімейства Enterobacteriaceae, в тому числі E.coli, Proteus spp., Providencia spp., Citrolacter spp., Klebsiella spp., Serratia spp. Досить високу чутливість до аміноглікозидів мають неферментуючі бактерії (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). При лікуванні синьогнійної інфекції аміноглікозиди часто застосовуються в комбінації з антісінегнойнимі пенициллинами (піперацилін) або цефалоспоринами (цефепім), що веде до потенціювання їх антимікробної дії і дозволяє значно підвищити ефективність лікування. Дана комбінація на сьогодні є однією з основних при лікуванні синьогнійної інфекції.
Як правило, антибіотикотерапія проводиться з урахуванням мікробіологічної чутливості тих чи інших мікроорганізмів до антибіотиків. Дуже часто технічне оснащення лікувальних установ не дає можливості експрес-методом визначити флору і її чутливість. Існує багато ситуацій, коли за екстреними показаннями необхідно призначати антибіотик дуже швидко. У всіх цих ситуаціях антибіотик застосовують емпірично, для чого необхідно наперед знати про основне властивості антибіотиків - їх вплив на ті чи інші мікроорганізми. З цією метою проводяться дослідження компаніями - виробниками антибіотиків і видаються відповідні рекомендації, а також складаються протоколи лікування тих чи інших захворювань. Якщо спиратися на протоколи, рекомендовані, наприклад, в Північній Америці, то практично скрізь фігурує гентаміцин як один з антибіотиків вибору при лікуванні тих чи інших інфекцій.
Однак в країнах СНД, особливо в Росії, Україні та інших державах, мікробіологічна чутливість флори до гентаміцину становить близько 30-60%.
У стаціонарах Києва, втім як і в інших регіонах, збудники грамнегативних госпітальних інфекцій мають високий рівень резистентності до гентаміцину і найменший - до амікацину. Однак в тих стаціонарах, де амікацин або нетилмицин широко застосовуються, також спостерігається певний рівень резистентності.
Різні аміноглікозиди по-різному розподіляються в позаклітинній рідині, включаючи сироватку крові, ексудат абсцесів, асцитичну, перикардіальну, плевральну, синовіальну, лімфатичну і перитонеальну рідини (табл. 4). Особливо високі концентрації створюються в органах з хорошим кровопостачанням: печінки, легенів, нирках (де вони накопичуються в кірковій речовині). Низькі концентрації відзначаються в мокроті, бронхіальному секреті, жовчі, грудному молоці. Аміноглікозиди погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр. При запаленні мозкових оболонок проникність трохи збільшується. У новонароджених в спинномозковій рідині досягаються більш високі концентрації, ніж у дорослих.
Період напіввиведення у всіх аміноглікозидів приблизно однаковий і при нормальній функції нирок коливається від 2 до 3 годин. Розподіл аміноглікозидів в організмі представлено в табл. 4.
Аміноглікозиди добре проникають в тканини і рідини, досягаючи високих концентрацій у печінці, легенях, кірковій речовині нирок. Більш низькі концентрації виявляються в кістках, м'язах. Рівень аміноглікозидів в сечі перевищує спостережуваний в плазмі крові.
У той же час низькі концентрації відзначаються у жовчі, мокротинні, бронхіальному секреті. Аміноглікозиди погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр, за винятком амікацину (10-20%), тому при лікуванні менінгітів можна звичайне застосування цих антибіотиків поєднувати з ендолюмбального введення. Аміноглікозиди не проникають в жирову тканину.
При асциті збільшується обсяг розподілу антибіотиків цієї групи і їх концентрація в плазмі крові знижується, що необхідно враховувати при розрахунку доз цих препаратів.
Активність аміноглікозидів знижується в кислому середовищі.
Найчастіше застосовується як раціональна емпірична монотерапія, так і терапія в поєднанні в більшості випадків з β-лактамами, глікопептидами або антианаеробними препаратами, в залежності від передбачуваних збудників. Однак дану антибіотикотерапію необхідно проводити при визначенні мікробіологічної чутливості.
Амікацин має переваги в порівнянні з гентаміцином, тобраміцином і нетилміцином: меншою частотою стійкості до нього штамів збудників і відносно малою токсичністю. Він також менш токсичний в порівнянні з нетилміцином і на відміну від останнього посилює дію β-лактамних антибіотиків на ентерококи.
Чим же приваблює амікацин практичного лікаря? Це перш за все висока активність проти грамнегативних бактерій, синергізм антимікробної ефекту на стафілококи при комбінованому застосуванні з β-лактамними антибіотиками, низька токсичність.
В Українському медичному центрі інтенсивної терапії сепсису комбінація цефалоспоринів з аміноглікозидами застосовується давно і вважається однією з пріоритетних.
Вище викладені мікробіологічні і клінічні пріоритети цефалоспоринів, особливо цефепіму, і аміноглікозидів.
Необхідно відзначити, що поява на фармацевтичному ринку фіксованої комбінації цефепіму з амікацином (препарат Потентокс, компанія Милі Хелскере, Великобританія) з урахуванням вищевикладених фактів дозволяє з оптимізмом дивитися на її клінічне майбутнє. Адже всі лікарі, які призначають антибіотикотерапію, повинні чітко усвідомлювати, що, застосовуючи антибіотики, особливо у важких хворих, необхідно намагатися вплинути на якомога більшу кількість мікроорганізмів.
На сьогоднішній день існує чотири групи мікроорганізмів: грампозитивні, грамнегативні, анаеробна флора, метіціллінрезістентних флора.
Призначаючи Потентокс, ми намагаємося перекрити більшу частину грампозитивної і грамнегативної флори (в тому числі синьогнійну).
В Українському медичному центрі інтенсивної терапії сепсису ми застосовували Потентокс в лікуванні хворих з сепсисом і гнійно-резорбтивними процесами.
Необхідно відзначити позитивний ефект застосування Потентокса у 17 хворих з бактеріємією і інфекційний ендокардит (з ураженням аортального, мітрального клапанів) у віці від 19 до 68 років. Препарат призначався по 2,5 г в / в 2 рази на добу, як правило, через 72 години наступав клінічний ефект, що полягає в зниженні до нормальних цифр температури тіла, зменшення лейкоцитозу в крові. У 2 хворих клінічний ефект отриманий не був. Цим хворим був призначений ванкоміцин, лінезолід; клінічний ефект був досягнутий. Мікробіологічний аналіз підтвердив метіціллінрезістентних флору.
З 12 хворих з урологічної патологією клінічний ефект при призначенні Потентокса був отриманий у 11 хворих (склав 92%).
Зміна первісної схеми антибактеріальної терапії на схему з Потентоксом потрібна була у 9 хворих з хірургічною патологією. Клінічний ефект від терапії препаратом склав 89%. Відсутність ефекту у 1 хворого було пов'язано зі стафілококової суперінфекцій (MRSA).
З 7 пролікованих пульмонологічних хворих, які отримували Потентокс, був відзначений клінічний ефект у 6 пацієнтів. Неуспіх лікування пояснювався розвитком кандидозної суперінфекції у 1 хворого на тлі імунодефіциту.
Коли немає часу на верифікацію збудника, Потентокс може бути препаратом вибору при важких інфекціях, особливо з грамнегативною флорою. У даній фіксованої комбінації (цефепім + амікацин) обидва компонента ідеально підходять по фармакодинамике і фармакокінетики. У заводських умовах досягається фізико-хімічна сумісність комбінації. Лікування Потентоксом відповідає принципам швидкої, високоефективної, безпечної, зручної та доступної терапії важких пацієнтів. Крім того, це скорочення днів перебування в стаціонарі, що знижує витрати на лікування; зниження навантаження на середній медичний персонал (зручність застосування). Ефект зниження токсичності амікацину цефепіму доведений у багатьох дослідженнях. Фіксована доза цефепіму 1000 мг і амікацину 250 мг (1 флакон) важким пацієнтам дається 4 рази на добу або 2 рази по 2 флакона. 15 мг / кг маси тіла / добу - це рекомендована доза амікацину. Лікар повинен скласти схему лікування, враховуючи місце і тип інфекції. Потентокс значно знижує МПК до проблемних збудників госпітальних інфекцій.
Таким чином, наш перший досвід застосування препарату Потентокс показав його високу ефективність в лікуванні хворих з різною як хірургічної, так і терапевтичної патологією.
Чим же приваблює амікацин практичного лікаря?
