- Механізми дії β-лактамів
- Механізми формування резистентності мікроорганізмів до β-лактамів
- Фармакодинамічні і фармакокінетичні показники
- природні пеніциліни
- Пеніциліни, стійкі до руйнування пеніциліназою
- амінопеніцилінів
- захищені пеніциліни
- цефалоспорини
- карбапенеми
- монобактами
- Висновок
У доантібіотіческую еру важке інфекційне захворювання дихальних шляхів - пневмонію лікували таким чином: «Абсолютний спокій; чай з молоком, кава, коньяк, лужно-солоні мінеральні води. При високій t ° хінін, саліцилові препарати, ванни 20-25 ° С (до і після чарка вина). Проти колення в боках гірчичники, скіпідарнікі, зігріваючі компреси ... При кашлі краплі діоніна, кодеїну, героїну, морфію ... При сильно утруднене дихання і ціаноз - кровососні банки ... Для підтримки серцевої діяльності - червоне вино, коньяк, шампанське »(Гайковіч Р. Супутник земського лікаря, 1905).
Досить приємний набір медикаментів і, що цікаво, на той час досить ефективний. Але наука не стояла на місці, і з відкриттям пеніцилінів почалася нова ера в лікуванні бактеріальних захворювань.
β-лактамні антибіотики є однією з найбільш вивчених, численних і провідних груп антимікробних препаратів, які застосовуються для лікування інфекцій як верхніх, так і нижніх дихальних шляхів різного ступеня тяжкості. Їх різноманіття пояснюється прагненням вчених отримати нові сполуки з більш широким спектром антибактеріальної активності, поліпшеними фармакокінетичними характеристиками і стійкістю до постійно виникаючих нових механізмів резистентності мікроорганізмів. Класифікація сучасних β-лактамів (заснована на їх хімічній структурі) і препарати, зареєстровані в Україні, наведені в табл. 1.
Механізми дії β-лактамів
Загальним фрагментом в хімічній структурі є β-лактамні кільце, яке зв'язується з пеніцилінзв'язуючими білками (ПСБ) - основним компонентом синтезу зовнішньої мембрани як у грампозитивних, так і у грамнегативнихмікроорганізмів. Молекули ПСБ жорстко з'єднані з цитоплазматичної мембраною мікробної клітини, вони здійснюють утворення поперечних зшивок. Зв'язування β-лактамів з ПСБ веде до їх інактивації, припинення росту і подальшої загибелі мікробної клітини (рис. 1).
Рівень активності конкретних β-лактамних антибіотиків щодо окремих мікроорганізмів в першу чергу визначається їх аффинностью (спорідненістю) до ПСБ. Чим нижче аффинность взаємодіючих молекул, тим вищі концентрації антибіотика потрібні для придушення ПСБ.
Для взаємодії з ПСБ антибіотика необхідно проникнути із зовнішнього середовища через зовнішні структури мікроорганізму. У грампозитивнихмікроорганізмів капсула і пептидогликан не є суттєвою перепоною для дифузії β-лактамів. Практично непереборною перешкодою для дифузії препаратів є ліпополісахаридний шар грамнегативнихбактерій. Єдиним шляхом для дифузії цієї групи антибіотиків служать поріновие канали зовнішньої мембрани, які представляють собою воронкоподібні структури білкової природи і є основним шляхом транспорту поживних речовин всередину бактеріальної клітини.
Механізми формування резистентності мікроорганізмів до β-лактамів
Основним чинником, що обмежує доступ антибіотика до мішені дії, є ферменти β-лактамази, гідролізуючі антибіотики. До практично важливих властивостей β-лактамаз відносяться:
1. Субстратний профіль (здатність до переважного гідролізу тих чи інших β-лактамів, наприклад пеніцилінів або цефалоспоринів або тих і інших в рівній мірі).
2. Локалізація кодують генів (плазмідна або хромосомна). Ця характеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмидной локалізації генів відбувається швидке внутрішньо-і міжвидові поширення резистентності, при хромосомної спостерігають поширення резистентного клона.
3. Тип експресії (конститутивний або індуцібельний). При конститутивний типі мікроорганізми синтезують β-лактамази з постійною швидкістю, при індуцібельная кількість синтезованого ферменту різко зростає після контакту з антибіотиком (індукції).
Оскільки пептидогликан (мішень дії β-лактамів) є обов'язковим компонентом мікробної клітини, все мікроорганізми в тій чи іншій мірі чутливі до антибіотиків цього класу. Однак на практиці реальна активність антибіотиків обмежується їх концентраціями в крові або осередку інфекції. Якщо ПСБ не пригнічує при концентраціях антибіотиків, реально досяжних в організмі людини, то говорять про природної стійкості мікроорганізму. Однак справжньою природного резистентністю до β-лактамів володіють тільки мікоплазми, так як у них відсутня пептидогликан - мішень дії антибіотиків.
Крім рівня природного чутливості (або резистентності), клінічну ефективність β-лактамів визначає наявність у мікроорганізмів набутою стійкості. Придбана резистентність формується при зміні одного з параметрів, що визначають рівень природного чутливості мікроорганізму, тобто
1) при погіршенні аффинности ПСБ до антибіотиків;
2) зниження проникності зовнішніх структур мікроорганізму;
3) появу нових β-лактамаз або зміні характеру експресії наявних.
Фармакодинамічні і фармакокінетичні показники
Як показали дослідження останніх років, клінічна ефективність антибіотиків залежить не тільки від мінімальної інгібуючої концентрації (МІК), що є статичним показником, який відображає чутливість збудника до препарату in vitro і визначає його антимікробну активність. При оцінці ерадикаційної потенції препарату надзвичайно важливо вивчати поєднання МІК з фармакодинамическими і фармакокінетичними параметрами. Ці показники дозволяють прогнозувати антибактеріальну дію і оптимальне дозування препарату. Для оцінки ефективності антибіотиків частіше використовують 3 групи показників:
1. Т> МПК. Для β-лактамних антибіотиків час перевищення мінімальної інгібуючої концентрації (T> MІК) визначає бактерицидну активність препаратів. Це дуже хороший індикатор результату, так як він не змінюється в залежності від режиму дозування, локалізації інфекції та властивостей більшості мікроорганізмів [1]. Т> МПК є показником ефективності пеніцилінів, цефалоспоринів, еритроміцину, кларитроміцину. Якщо концентрація препарату в крові перевищує значення МІК90 збудника протягом 40% часу між дозування, антибіотик буде ефективний у 80% пацієнтів [2]. Важливим параметром, на який слід спиратися при виборі антибіотика для емпіричної терапії, є здатність препарату забезпечувати достатню концентрацію у вогнищі інфекції протягом необхідного часу для придушення провідних збудників. Серед β-лактамів для перорального застосування амоксицилін / клавуланат (Аугментин) є єдиним пероральним препаратом, концентрація якого в сироватці крові перевищує МІК90 для всіх трьох провідних респіраторних збудників протягом> 40% тривалості інтервалу дозування [3].
β-лактамні антибіотики практично не мають постантибиотического ефекту. Тому більш важливе значення набуває не величина разової дози препарату, а кратність введення. Ці фармакокінетичні особливості дозволяють препаратам зберігати клінічну ефективність навіть при пневмоніях, спричинених помірно стійкими штамами. На рис. 2. показаний фармакодинамічний профіль амоксицилін / клавуланату (Аугментину), який при 2-кратному прийомі пероральних форм забезпечує достатню концентрацію у вогнищі інфекції протягом необхідного часу для придушення провідних збудників інфекцій дихальних шляхів - пневмокока, гемофільної палички та моракселли.
2. Сmax / МІК. Показник співвідношення пікової сироватковоїконцентрації (Сmax) до МІК (Сmax / МІК) важливий для визначення клінічної антибактеріальної активності аміноглікозидів, що дозволяє вводити добову дозу препарату одноразово, тим самим збільшивши його ефективність і знизивши ймовірність розвитку побічних явищ.
3. AUC24 / МІК. Показник відношення експозиції препарату (зона під кривою сироваткової цілодобової концентрації (AUC24)) до МІК (AUC24 / МІК) визначає антимікробну активність азалідів і фторхінолонів.
Ці показники корелюють з клінічною ефективністю, бактеріальної ерадикацією і появою (профілактикою) резистентності.
природні пеніциліни
З давніх часів людство використовувало цілющі властивості зеленої цвілі (Penicillium), перші згадки про них виявлені в медичних папірусах Стародавнього Єгипту.
Однак перший антибіотик - пеніцилін був виділений з грибка Penicillium notatum і вивчений Флемінгом в 1929 році. Вченим було встановлено, що препарат пригнічує бактерії кокової групи, але неактивний відносно кишкової групи. Технологію промислового виробництва пеніциліну розробили і налагодили в 1940 році Г. Флорі і Е. Чейн 1 . Препарат врятував сотні тисяч життів в період Другої світової війни. Заслуги вчених були гідно оцінені, і в 1945 році А. Флемінг, Г. Флорі, Е. Чейн були удостоєні Нобелівської премії.
Природні пеніциліни мають досить вузький спектр антимікробної дії. Вони високоактивні щодо піогенними стрептококів, грампозитивних анаеробних коків, малоактивні щодо ентерококів. Ще в 40-х роках минулого століття Е. Чейн встановив, що певні штами мікроорганізмів виробляють ферменти, що руйнують пеніциліни. Наприклад, до 1957 року було встановлено, що близько 80% стафілококів виробляють β-лактамази, що робить їх резистентними до цієї групи препаратів. Крім того, починаючи з кінця 60-х років спостерігається поступовий і неухильний ріст стійкості пневмококів до цієї групи препаратів, що пов'язано з модифікацією пеніцилінзв'язуючих білка. На сьогоднішній день вона коливається від 12-60% в деяких країнах Європи майже до 80% в країнах Східної Азії.
Природні пеніциліни показані для лікування пневмококової пневмонії, викликаної чутливим збудником, в низьких дозах (4-8 млн ОД / добу.), Аспіраційної пневмонії і абсцесу легкого, викликаного стрептококкокамі групи А чи анаеробними коками в середніх дозах (10-18 млн ОД / добу .) в складі комбінованої терапії.
З побічних ефектів найбільш значимі алергічні реакції, які є перехресними з усіма пенициллинами, іноді і з іншими β-лактамами. Природні пеніциліни швидко виводяться з організму, що вимагає частого (до 6 разів на добу) введення.
Пеніциліни, стійкі до руйнування пеніциліназою
Оксациллин був синтезований для придушення стафілококів, що виробляють β-лактамази. За антимікробним спектром він близький до природних пеніцилінів, однак поступається їм за рівнем активності відносно більшості мікроорганізмів. Обмежений у застосуванні.
Призначається лише при верифицированной стафілококової інфекції, однак не активний відносно метіціллінрезістентних стафілококів, у яких стійкість пов'язана з модифікацією ПСБ.
амінопеніцилінів
Препарати мають більш широкий спектр дії, ніж природні пеніциліни, що включає ентерококи, грамнегативні бактерії (E.coli, P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H.influenzae).
Однак вони не активні щодо штамів, які продукують β-лактамази (25-40% H.influenzae), не діють на синьогнійну паличку.
Спектр і сила протимікробної дії ампіциліну і амоксициліну подібні. Але на відміну від ампіциліну амоксицилін має ряд фармакокінетичних і фармакодинамічних переваг. Амоксицилін краще всмоктується при прийомі всередину (90%), їжа не впливає на його всмоктування. Амоксіціл лин створює більш високі і стабільні концентрації в крові, мокротинні, сечі, краще переноситься і рідше викликає діарею.
Завдяки описаним якостям амоксицилін є препаратом вибору при лікуванні неважко позалікарняної інфекції нижніх дихальних шляхів у осіб з низькою ймовірністю резистентних або атипових збудників.
захищені пеніциліни
До захищених пеніцилінів відносяться препарати, до складу яких входять амінопеніцилін і інгібітор β-лактамаз. Інгібіторами називають речовини β-лактамной природи, що володіють мінімальної антибактеріальну активність, але здатні необоротно зв'язуватися з β-лактамазами і таким чином пригнічувати їх активність (суїцидні інгібування). В результаті інгібітори захищають антибіотики від гідролізу (рис. 3).
У клінічній практиці застосовуються три інгібітора β-лактамаз: клавуланова кислота, сульбактам та тазобактам. Клавуланова кислота є одним з найбільш активних інгібіторів β-лактамаз. Комбінація амоксициліну з клавулановою кислотою (Аугментин) зарекомендувала себе як високоефективний і надійний препарат при лікуванні різних позалікарняних інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. Наприклад, до кінця 2002 року амоксицилін / клавуланат був включений в формулярні документи 150 країн світу по лікуванню захворювань легенів [4]. У стандартах антибактеріальної терапії багатьох країн світу / клавуланова кислота (Аугментин) зазвичай рекомендується як препарат першого ряду при лікуванні цих інфекцій (табл. 2).
Амоксицилін / клавуланат (Аугментин) є високоактивним щодо грампозитивних коків, грамнегативних бактерій (включаючи H.influenzae, M.catarrhalis), які продукують β-лактамази, анаеробів.
Порівняльні дані про мікробіологічної активності амоксицилін / клавуланату (Аугментину), інших β-лактамів, макролідів і фторхінолонів проти S.pneumoniae показують, що препарат займає лідируючі позиції завдяки невисоким рівням МІК (табл. 3).
За даними широкомасштабних досліджень чутливості S.pneumoniae до антибактеріальних препаратів різних груп, збудник має високу чувстітельность до амоксицилін / клавуланату як в цілому в світі, так і в сусідніх з Україною Польщі та Російської Федерації (табл. 4).
Висока чутливість H.influenzae до амоксицилін / клавуланату підтверджена дослідженням PRОTEKT (рис. 4).
За результатами міжнародного моніторингового дослідження Аlexander Project, проведеного протягом 1998-2001 рр. в 26 країнах світу, амоксицилін / клавуланат (Аугментин) рекомендований як препарат першого вибору для лікування інфекцій респіраторного тракту [5].
Клінічна і мікробіологічна ефективність амоксицилін / клавуланату (Аугментину) становить до 96%. Протягом більш ніж 27-річного клінічного досвіду застосування препарату відсутні достовірні дані про зростання резистентності до нього.
Це забезпечується накопиченням препарату в високих концентраціях в міжклітинному просторі, де переважно локалізуються S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, а також тривалим періодом часу підтримки високих концентрацій в плазмі крові, що пригнічує розвиток чутливих, помірно резистентних пневмококів, H.influenzae , M.catarrhalis.
Завдяки наявності пероральної і парентеральної форм Аугментин був першим антибіотиком, який став призначатися для ступінчастою терапії. Її суть полягає в тому, що на початку антибактеріального лікування, коли тяжкість стану хворого вимагає парентерального введення антибіотика, йому призначають парентеральний форму амоксицилін / клавуланату. Надалі (зазвичай на 3-4-й день від початку лікування), коли стан хворого поліпшується: знижується температура тіла, зменшуються симптоми інтоксикації, відзначається позитивна суб'єктивна і об'єктивна симптоматика ураження дихальних шляхів, переходять на пероральний прийом препарату протягом 7-10 днів . Це дозволяє знизити кількість ускладнень, пов'язаних з парентеральним введенням, скоротити терміни госпіталізації за умови збереження клінічної ефективності лікування, дозволяє завершити реабілітацію пацієнта в більш комфортних домашніх умовах, уникнути ризику приєднання нозокоміальної інфекції, знизити вартість лікування.
Перераховані вище переваги та особливості захищених пеніцилінів дозволяють відносити їх до препаратами першого ряду для лікування негоспітальних інфекцій нижніх дихальних шляхів з нетяжким і тяжким перебігом як в амбулаторних умовах, так і в стаціонарі.
цефалоспорини
Цефалоспорини є однією з найбільш великих груп антимікробних препаратів, які включають 4 покоління антибіотиків, які відрізняються за спектром антимікробної дії.
Представником I покоління цефалоспоринів є цефазолін. Препарат має вузький спектр дії, подібний до природними пеніцилінами: активний відносно грампозитивних коків (стафілококи, стрептококи, пневмококи). Руйнується β-лактамазами грамнегативних бактерій, але стабільний до β-лактамаз, що продукуються стафілококами. У зв'язку з цим основна область застосування цефазоліну в клініці - доведена або передбачувана стафілококова інфекція. В цьому випадку він є альтернативним засобом пеніцілліназостабільним пеніцилінів (оксацилін та ін.).
Пневмококки проявляють повну перехресну стійкість до цефалоспоринів I покоління і пеніцилінів.
Активність препаратів щодо H.influenzae і M.catarrhalis клінічно незначна, оскільки антибіотики чутливі до гідролізу їх β-лактамазами.
У зв'язку з вузьким спектром активності і широким поширенням стійкості серед потенційних збудників застосування цефазоліну при інфекціях дихальних шляхів не обгрунтовано.
Однак, за нашими даними, цефазолін призначається 34,9-41,8% амбулаторних хворих з позалікарняними інфекціями нижніх дихальних шляхів, що не є обгрунтованим ні з мікробіологічної, ні з фінансової точки зору.
Цефалоспорини II покоління
Одним з найбільш часто вживаних антибактеріальних препаратів цієї групи є цефуроксим. Препарат має підвищену в порівнянні з цефалоспоринами I покоління активність щодо грамнегативних бактерій (H.influenzae), більшу стабільність до β-лактамаз. Він мало активний відносно деяких грамнегативних мікроорганізмів (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., P.rettgeri, Klebsiella spp., P.vulgaris). Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Анаероби B.fragilis природно стійкі.
Наявність парентеральной і пероральної форм (цефуроксиму аксетил) дозволяє проводити ступінчасту терапію.
Застосування цефуроксиму для лікування позалікарняних інфекцій нижніх дихальних шляхів виправдано клінічно і мікробіологічно, проте він поступається амоксицилін / клавуланату по фармакоекономічними показниками.
Цефалоспорини III покоління
Мають більш високу активність in vitro відносно грамнегативних бактерій (родина Enterobacteriaceae, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, N.meningitidis) в порівнянні з цефалоспоринами II покоління. Крім того, деякі цефалоспорини цієї групи активні щодо синьогнійної палички; за силою дії на P.aeruginosa вони розташовуються в наступному порядку: цефтазидим - цефоперазон - цефтриаксон - цефотаксим.
Препарати мають більш високу стійкість до β-лактамаз грамнегативних бактерій, однак гірше діють на грампозитивні коки.
Чи виправдані в складі комбінованої терапії важкої позалікарняної та нозокоміальної інфекції дихальних шляхів на госпітальному етапі.
Цефалоспорини IV покоління
На ринку України представлені цефепіму.
Завдяки наявності позитивного і негативного заряду в структурі молекули антибіотика він здатний швидко проникати всередину мікроорганізму, що захищає його від руйнування β-лактамазами, і зв'язуватися з ПСБ. Препарат має добре збалансований широкий антимікробний спектр: активний відносно грампозитивних мікроорганізмів, у тому числі пеніциліностійких пневмококів, і грамнегативних бактерій (в тому числі P.aeruginоsa), деяких анаеробів.
Цефепім має найвищу серед цефалоспоринів стійкістю до β-лактамаз і найнижчою ймовірністю розвитку резистентності. Показаний для емпіричної терапії важкої госпітальної інфекції нижніх дихальних шляхів, у тому числі ускладненої сепсисом; при встановленні високого рівня резистентності до цефалоспоринів III покоління.
карбапенеми
Имипенем і меропенем завдяки позитивно і негативно зарядженої молекулі швидко проникають всередину мікробної клітини, крім того, зв'язуються з ПСБ 1b, 2, 4 і 7-го типів, що забезпечує найширший спектр активності серед всіх β-лактамних антибіотиків проти грампозитивних, в тому числі і пеніцилін пневмококів, грамотріцітельних і анаеробних мікроорганізмів. Природно стійкі до них атипові збудники, MRSA. Придбана стійкість описана тільки у синьогнійної палички.
Зв'язок карбапенемів з ПСБ 2-го типу викликає філамінацію бактерій, що призупиняє їх життєдіяльність і запобігає викид великої кількості ендотоксинів в кров і ураження серця, нирок, ЦНС.
Карбапенеми є препаратами резерву для лікування важких госпітальних інфекцій, викликаних для множини резистентними мікробними асоціаціями, а також у осіб з пригніченим імунітетом.
При загрозливих для життя інфекціях невідомої етіології карбапенеми можуть призначатися в якості препаратів першого ряду емпіричної монотерапії.
монобактами
Азтреонам має вузький спектр дії: аеробні грамнегативні бактерії, включаючи стійку P.aeruginosa. При використанні азтреонаму дуже рідко виникають побічні явища. Препарат не вступає в перехресні взаємодії з іншими β-лактамами.
Антибіотик є препаратом резерву для лікування важкої аеробного позалікарняної або госпітальної інфекції нижніх дихальних шляхів, викликаної грамнегативними бактеріями, резистентними до аміноглікозидів або β-лактамних антибіотиків широкого спектра; у пацієнтів з алергією до β-лактамних антибіотиків, з важкими порушеннями функції нирок; у пацієнтів з муковісцидозом.
Висновок
β-лактамні антибіотики з'явилися першими антибактеріальними препаратами, з якими пов'язують принципові досягнення в лікуванні інфекційних захворювань. Створення пеніциліну поклало початок синтезу групи ліків, без яких в даний час неможлива курация більшості хворих, які страждають хворобами легень, серця, сечовивідних шляхів. Ця публікація не претендує на повноту висвітлення проблеми, а ставить за мету визначити акценти і ступінь важливості того чи іншого препарату. Ми практично не торкнулися взаємодій β-лактамів з іншими препаратами, їх побічних ефектів, застосування у вагітних і годуючих, частково висвітлили питання резистентності. Сподіваємося, що в наступних публікаціях ми висвітлимо ці теми, що ще більшою мірою сприятиме більш раціональному застосуванню даної групи ліків в практиці лікаря.
Стаття опублікована за підтримки компанії «ГлаксоСмітКляйн»
AGMT / 10 / UA / 01.04.20081363
1 Обидва вчених були співробітниками лабораторії «бичем Ресерч Лабораторис», яка пізніше стане складовою однієї з найбільших фармацевтичних компаній в світі - «ГлаксоСмітКляйн». ↑
