- зміст
- 1.2. Епідеміологія.
- 1.3. Фактори ризику розвитку ІМП.
- 2. Етіологія НІМП
- 2.1. Чутливість збудників до антибіотиків.
- 3. АНТИБАКТЕРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ ГОСТРОГО ЦИСТИТУ І ПІЄЛОНЕФРИТУ
- 3.2. Вибір антибіотиків.
- 3.2.1. Вибір антибіотиків для лікування НІМП у вагітних.
- 3.3. Шлях введення антибіотиків.
- 3.4. тривалість терапії
- 3.4.2. Гострий пієлонефрит.
- 3.5. Показання до госпіталізації.
- 3.6. Профілактичне використання антибіотиків при рецидивуючих НІМП.
- Помилки при проведенні антибіотикотерапії у пацієнтів з НІМП
- ЛІТЕРАТУРА
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І НАУКИ УКРАЇНИ
КОМІСІЯ З антибіотичні ПОЛІТИЦІ МОЗ РФ І РАМН
НДІ урології МОЗ РФ
НДІ антимікробної хіміотерапії
Смоленський державний МЕДИЧНОЇ АКАДЕМІЇ
МОСКОВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИКО-СТОМАТОЛОГІЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
Санкт-Петербурзький ВІЙСЬКОВО-МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ
методичний посібник
У посібнику наведено основні відомості про класифікацію, факторах ризику інфекцій сечовивідних шляхів; сучасні вітчизняні дані про етіологію і антибіотикорезистентності збудників неускладненого гострого циститу і пієлонефриту. Детально обговорюється тактика антибактеріальної терапії пацієнтів з гострим циститом і пієлонефритом: вибір антибіотика, шлях введення, тривалість терапії, основні помилки при проведенні терапії. Дано рекомендації щодо проведення профілактичної антибактеріальної хіміотерапії рецидивуючих інфекцій сечовивідних шляхів. Наведено порівняльну характеристику основних антибіотиків, що застосовуються для лікування цих інфекцій.
Для лікарів терапевтів, урологів, акушерів-гінекологів, клінічних фармакологів.
Авторський колектив:
Інститут урології МОЗ РФ (академік РАМН, д.м.н., професор Н.А. Лопаткін, І.І. Дерев'янко),
НДІ антимікробної хіміотерапії Смоленської державної медичної академії (д.м.н., професор Л.С. Страчунский, к.м.н. В.В. Рафальський, к.м.н. Г.К. Решедько, С.В. Сехін),
кафедра урології Московського медико-стоматологічного університету (д.м.н., проф. О.Б. Лоран),
кафедра урології Санкт-Петербурзької військово-медичної академії (д.м.н., проф. С.Б. Петров, д.м.н. П.А. Бабкін, к.м.н., доцент Є.І. Велієв ).
Контактна адреса:
В.В. Рафальський
Тел .: (0812) 611301, 611327
Факс: (0812) 611294
Ел. пошта: [email protected]
зміст
1. ВВЕДЕННЯ
1.1. Класифікація інфекцій сечовивідних шляхів.
Згідно анатомічної класифікації, ІМП поділяють на інфекції нижніх і верхніх відділів сечовивідних шляхів. До інфекції нижніх сечовивідних шляхів відноситься гострий цистит (ОЦ), уретрит. До інфекцій верхніх відділів - гострий і хронічний пієлонефрит. За характером перебігу інфекції сечовивідних шляхів (ІМП) поділяються на ускладнені і неускладнені ( Мал. 1 ).
Мал. 1. Класифікація інфекцій сечовивідних шляхів
Неускладнені інфекції сечовивідних шляхів (НІМП) виникають при відсутності обструкції в нирках і сечовивідних шляхах сечокам'яна хвороба, полікістоз нирок, аномалії розвитку і розташування нирок, стриктури сечоводу, стриктури уретри, міхурово-сечовідний рефлюкс, доброякісна гіперплазія передміхурової залози з порушенням пасажу сечі з верхніх сечовивідних шляхів і т.д.), а також у пацієнтів без серйозних супутніх захворювань.
Повною мірою до НІМП ставитися тільки ОЦ і гострий пієлонефрит (ВП) у невагітних жінок, без стріктурних уропатій і неврологічних порушень.
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів виникають у пацієнтів з різними обструктивними уропатіямі, на тлі інструментальних (інвазивних) методів обстеження і лікування, з серйозними супутнім захворюванням (цукровий діабет, нейтропенія). Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів можуть призводити до розвитку важких гнійно-септичних ускладнень, бактеріурії, сепсису.
Важливість виділення ускладнених і неускладнених ІМП визначається різними підходами до лікування. Необхідно враховувати, що НІМП можуть протікати не тільки в легкій і среднетяжелой, а й у важкій формі, з вираженими симптомами інтоксикації.
1.2. Епідеміологія.
ІМП відносяться до найбільш поширених захворювань, як в поліклініці, так і в стаціонарі. Найбільш частим проявом неускладненій ІМП є ОЦ. Зустрічальність ОЦ у жінок становить 0,5-0,7 епізодів захворювання на 1 жінку в рік. Поширеність ОЦ в Росії, за розрахунковими даними, становить 26-36 мільйонів випадків на рік. Захворюваність ОЦ у дорослих чоловіків вкрай низька і становить 6-8 епізодів на рік на 10000 чоловіків у віці 21-50 років.
ОП є найчастішим захворюванням нирок у всіх вікових групах. В цілому, серед хворих ОП переважають жінки. Частота виникнення ОП значно нижче, ніж ОЦ, і становить в Росії за розрахунковими даними 0,9-1,3 мільйона випадків щорічно.
1.3. Фактори ризику розвитку ІМП.
Ризик розвитку ІМП залежить від віку, статі пацієнта, наявності супутніх захворювань і патології сечовивідних шляхів. У жінок ризик ІМП в 30 разів вище, ніж у чоловіків. У віці від 2 до 15 років дівчатка хворіють ІМП в 6 разів частіше, ніж хлопчики, майже таке ж співвідношення між чоловіками і жінками спостерігається в молодому і середньому віці, в той час як в літньому віці ІМП частіше виникає у чоловіків. Істотним фактором ризику ОЦ у молодих жінок є частота статевих актів і характер застосовуваних контрацептивів: частота виникнення ОЦ вище при використанні діафрагм і сперміцидів. Під час вагітності підвищується ризик виникнення ІМП, які розвиваються у 4-10% вагітних жінок, у 25-30% породіль виявляється бактеріурія. У жінок в постменопаузальному періоді частота розвитку НІМП становить 20%.
2. Етіологія НІМП
Як правило, НІМП викликаються одним мікроорганізмом. Визначення в зразках декількох бактерій пояснюється порушеннями техніки збору і транспортування матеріалу. Найбільш частими збудниками є грамнегативні ентеробактерії, головним чином E.coli - 70-95%. Другим за частотою виділення є S.saprophyticus (5-20% випадків НІМП), який частіше виділяється у молодих жінок. Значно рідше НІМП викликають інші грамнегативні бактерії (клебсієли, протеї, і ін). У 1-2% збудниками є грампозитивнімікроорганізми (стрептококи, ентерококи).
2.1. Чутливість збудників до антибіотиків.
Збудники НІМП, перш за все E.coli, мають природну (первинної) чутливістю до багатьох антибіотиків, наприклад, сульфаніламідів, тетрациклінів, хлорамфеніколу, ампіциліну і багатьом іншим. Однак в даний час більшість бактерій набуло стійкість до ряду антибіотиків.
Мал. 2. Резистентність до антибіотиків штамів E.coli, виділених у пацієнток з гострим циститом в Росії
Дослідження з вивчення чутливості збудників ІМП в Росії ( Мал. 2 ) Показують, що поширеність уропатогенних штамів E.coli, стійких до ампіциліну і ко-тримоксазолу, є досить високою і становить 33,3% і 18,4%, відповідно. Сучасні фторхінолони (ципрофлоксацин і норфлоксацин) є найбільш активними препаратами щодо штамів E.coli, виділених при ІМП. Резистентність до них становить 2,6%. Крім того, ципрофлоксацин і норфлоксацин активні щодо штамів кишкової палички, стійких до налідиксової кислоти і піпемідіновой кислотам. В цілому, основною проблемою є резистентність уропатогенов до ампіциліну і ко-тримоксазолу.
3. АНТИБАКТЕРІАЛЬНА ТЕРАПІЯ ГОСТРОГО ЦИСТИТУ І ПІЄЛОНЕФРИТУ
3.1. Цілі антибіотикотерапії.
Основними цілями терапії НІМП є:
- швидке купірування симптомів,
- відновлення працездатності та соціальної активності,
- попередження ускладнень,
- профілактика рецидивів.
3.2. Вибір антибіотиків.
Вибір препарату в переважній більшості випадків проводиться емпірично, на основі даних про переважаючих збудників (переважно E.coli), їх резистентності в регіоні і тяжкості стану пацієнта.
З урахуванням особливостей антибіотикорезистентності основних уропатогенов, фармакокінетики і безпеки препаратами вибору при НІМП є фторхінолони - норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин ін. Альтернативні препарати - амоксицилін / клавуланат, фосфоміцин трометамол, ко-тримоксазол ( табл. 2 , Додаток 1 , Додаток 2 ).
При виборі антибіотиків для лікування НІМП важливо порівнювати можливий ризик розвитку небажаних реакцій і тяжкість стану пацієнта. Так як НІМП схильні до самолікування, застосування препаратів, які можуть викликати важкі небажані реакції, не може бути виправданим. Наприклад, не можна використовувати аміноглікозиди у пацієнтів з легкими НІМП в силу нефротоксичности цих препаратів.
3.2.1. Вибір антибіотиків для лікування НІМП у вагітних.
Вибір антибіотиків у вагітних залежить не тільки від активності препаратів, але і від їх безпеки. Цим вимогам відповідають амінопеніцилінів і цефалоспорини, які можуть з високим ступенем безпеки призначатися протягом усього терміну вагітності. При відсутності альтернативи у вагітних можливе призначення котрімоксазола і нітрофурантоїну.
3.3. Шлях введення антибіотиків.
При НІМП кращим є пероральний шлях введення. Необхідно враховувати фармакокінетику антибіотика і використовувати препарати, що дозволяють забезпечити високі (вище МПК збудника) концентрації в сечі при прийомі 1-2 рази на добу. Антибіотики з тривалим періодом напіввиведення можуть призначатися 1-2 рази на добу, тим самим, підвищуючи комплаентность пацієнтів. Парентеральне введення антибіотиків використовується при важкому перебігу гострого пієлонефриту, неможливості прийому препаратів всередину.
3.4. тривалість терапії
3.4.1. Гострий цистит.
Основним критерієм вибору тривалості антибіотикотерапії є наявність або відсутність факторів ризику ( табл. 1 ). При відсутності факторів ризику проводиться 3-5 денний курс, а при виявленні факторів ризику раціонально використовувати 7-денний курс терапії.
Проведення коротких курсів (3-5 днів) антибіотикотерапії у пацієнтів з ОЦ високоефективно. Подовження курсу призначення антибіотика не призводить до суттєвого підвищення ефективності, але може підвищити ризик розвитку небажаних реакцій. Протягом перших 2-3 днів терапії може не відзначатися купірування симптомів, у зв'язку з цим необхідно пояснювати пацієнтам особливості перебігу гострого циститу.
Таблиця 1. Протипоказання до проведення терапії гострого циститу короткими (3-5 днів) курсами
- Вагітність,
- Вік> 65 років,
- інфекції сечовивідних шляхів у чоловіків,
- Тривалість збереження симптомів> 7 днів,
- Рецидив інфекції,
- Використання діафрагм і сперміцидів,
- Цукровий діабет.
Лікування однієї дозою препарату в цілому менш ефективно, ніж коротким курсом, і може призначатися тільки пацієнтам без факторів ризику. У цьому випадку необхідно використовувати антибіотики з досить тривалим періодом напіввиведення, наприклад - фторхінолони фосфоміцину трометамол.
Таблиця 2. Режими антибактеріальної терапії неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів
Захворювання Типові збудники Особливості пацієнтів Рекомендована емпірична терапія Гострий неускладнений цистит у жінок E.coli
S.saprophyticus
Рідше інші ентеробактерії Немає Перорально протягом 3-5 днів: фторхінолон (норфлоксацин, офлоксацин, перфлоксацін, ципрофлоксацин та ін.), Амоксицилін / клавуланат. Фосфоміцин трометамол Діабет
Збереження симптомів> 7 днів
рецидив ІМП
Використання діафрагм і сперміцидів
Вік> 65 років перорально протягом 7 днів: фторхінолон або амоксицилін / клавулонат Беременность1 Перорально протягом 10-14 днів: цефалоспорин, амоксицилін, нитрофурантоин, ко-тримоксазол Гострий неускладнений пієлонефрит у жінок E.coli
P.mirabilis
K.pneumoniae Легке або середньотяжкий перебіг, без виражених симптомів інтоксикації Пероральне протягом 10-14 днів: фторхінолон (норфлоксацин, офлоксацин, перфлоксацін, ципрофлоксацин) або амоксицилін / клавулонат Важкий перебіг, необхідність госпіталізації Парентерально до зникнення лихоманки: фторхінолон2, ІЗП3, цефалоспорин II -IV, акрбопенем або ампіцилін + аміноглікозид; потім фторхінолон перорально протягом 14 днів Вагітність - рекомендується госпіталізація Парентерально до зникнення лихоманки: цефалоспорин II-III, ІЗП4, ампіцилін + аміноглікозид, азтреонам, ко-тримоксазол; потім перорально протягом 14 днів: амоксицилін, цефалоспорин або ко-тримоксазол. 1 Фторхінолони не можна призначати. Ко-тримоксазол не можна призначати в III триместрі. Гентаміцин можна використовувати з обережністю - можливе ураження VIII - черепно-мозкового нерва у плоду.
2 Ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин
3 ИЗП - інгібіторозащіщенние пеніциліни (амоксицилін / клавуланат, ампіцилін / сулльбактам, тикарциллин / клавуланат)
4 амоксицилін / клавуланат
3.4.2. Гострий пієлонефрит.
Домогтися ерадикації збудника при ураженні паренхіми нирок складніше, ніж при поверхневому ураженні слизової оболонки. Тому при ОП антибіотики призначаються триваліше, ніж при ОЦ.
При легкому і середньотяжкому перебігу, без виражених симптомів інтоксикації, антибіотики призначаються перорально протягом 10-14 днів. При неефективності 14-денного курсу використовують більш тривале призначення антибіотиків - протягом 4-6 тижнів ( табл. 2 ).
При тяжкому перебігу ВП, наявності виражених симптомів інтоксикації необхідно парентеральне введення антибіотиків до зникнення лихоманки. Потім можливий перехід на пероральний прийом антибіотика протягом 10-14 днів. При розвитку рецидивів застосовують профілактичне лікування протягом 6-12 місяців.
3.5. Показання до госпіталізації.
Пацієнти з ОЦ і легким / середньотяжким ОП зазвичай лікуються в амбулаторних умовах, і госпіталізація не потрібна. При тяжкому перебігу ВП наявності виражених симптомів інтоксикації необхідна госпіталізація пацієнта.
Мал. 3. Тактика ведення пацієнтів з рецидивами неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів.
3.6. Профілактичне використання антибіотиків при рецидивуючих НІМП.
Пацієнтам з часто рецидивуючим НІМП (більше 2 загострень протягом 6 місяців, або більше 3 загострень протягом року) необхідно проводити профілактичну терапію ( Мал. 3 ). Для цього використовують тривалий профілактичний прийом низьких доз фторхінолонів, нітрофурантоїну, ко-тримоксазол, або - у підлітків, вагітних і годуючих - орального цефалоспорина (наприклад, цефалексину) ( табл. 2 , Мал. 3 ). У пацієнтів з рецидивами НІМП, пов'язаними зі статевим актом, рекомендується одноразовий прийом препарату після коїтусу. При такому режимі профілактики знижується доза препарату, число небажаних реакцій і ризик селекції резистентних штамів.
Таблиця 3. Типові помилки при виборі антибіотиків для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів
Призначення Коментар Вибір препарату Цефалоспорини I покоління Недостатньо висока активність проти основних збудників НІМП Сульфаніламіди
ампіцилін
Амоксицилін Ризик синдромів Стівенса-Джонсона, Лайєлла
Високий рівень резистентності уропатогенов Застосування фторхінолонів у вагітних Протипоказані (ризик ураження сполучної тканини у плода) Шлях введення препарату Гентаміцин в / м при ОЦ або нетяжким ОП При ОЦ або нетяжкий перебіг НІМП досить призначення пероральних антибіотиків Парентеральне введення антибіотиків в амбулаторних умовах Сучасні оральні антибіотики, наприклад , фторхінолони, не поступаються за ефективністю парентеральним препаратам Тривалість терапії Тривалі курси антибіотиків при ОЦ при отсутс твии факторів ризику достатньо 3-5-денних, а при їх наявності - 7-денних курсів терапії. Збільшення тривалості терапії істотно не впливає на ефективність лікування, але збільшує ризик небажаних реакцій. Застосування антибіотика для лікування ОЦ протягом 1-3 днів при наявності факторів ризику При наявності факторів ризику лікування повинно проводитися мінімум 7 днів.
При рідкісних рецидивах НІМП і відсутності можливості звернутися за лікарською допомогою можна рекомендувати самостійний прийом антибіотика при появі симптомів НІМП. При цьому для підтвердження елімінації збудника бажано бактеріологічне дослідження сечі через 1-2 тижні після прийому препарату.
У жінок в постменопаузальному періоді антибіотики відіграють меншу роль, ніж у молодих. Періуретральних і інтравагінальне застосування гормональних кремів, що містять естрогени (0,5 мг / г), на ніч, протягом 2 тижнів, з подальшим застосуванням 2 рази в тиждень, протягом декількох місяців, значно знижує частоту загострень ІМП і має бути рекомендовано до початку профілактичного застосування антібактерільних препаратів.
Помилки при проведенні антибіотикотерапії у пацієнтів з НІМП
При проведенні антибактеріальної терапії ІМП лікарями нерідко допускаються помилки, що стосуються в першу чергу вибору препарату, шляху та кратності введення, тривалості терапії ( табл. 3 ). Певною мірою уникнути таких помилок дозволяє стандартизація лікування, використання алгоритмів діагностики та терапії ( Додаток 1 ).
ЛІТЕРАТУРА
- Лопаткін Н.А., Дерев'янко І.І. Неускладнені та ускладнені інфекції сечостатевіх Шляхів. Принципи антібактеріальної терапії. РМЗ 1997; 24: 1579-1589.
- Лоран О.Б. Епідеміологічні аспекти інфекцій сечовівідніх Шляхів. Матеріали сімпозіуму: "Інфекції сечовівідніх Шляхів у амбулаторних Хворов" 16 лютого одна тисяча дев'ятсот дев'яносто дев'ять року, Москва 1999. С.5-9.
- Набер К.Г. Оптимальна терапія інфекцій сечовівідніх Шляхів. Клінічна мікробіологія и антімікробна хіміотерапія. 1999; 1: 23-30.
- Страчунский Л.С. Норфлоксацин в лікуванні інфекцій сечовівідніх Шляхів. Матеріали сімпозіуму: "Інфекції сечовівідніх Шляхів у амбулаторних Хворов" 16 лютого одна тисяча дев'ятсот дев'яносто дев'ять року, Москва 1999. С.29-32.
- Страчунский Л.С., Рфальскій В.В., Сехін С.В., Абрарова О.Р. Практичні підходи до вибору антибіотиків при неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів // Урологія.-2000.- №2.- С.8-15.
- Bacheller CD, Bernstein JM Urinary tract infections. Med Clin North Am. 1997; 81: 719-729.
- Hooton TM, Stamm WE Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am. 1997; 11: 551-581.
- Kunin KM Urinary tract infections: Detection, prevention, and management. Fifth edition, 1997. p.139.
Додатки
Додаток 1. Алгоритм ведення пацієнтів з інфекцією сечовивідних шляхів.
Додаток 2. Дози антибактеріальних препаратів, для лікування НІМП.
Антибіотик Доза Терапевтична Профілактична, 1 раз на день всередину Всередину Парентерально Амоксициллин 0,25-0,5 г 3 рази на день Ампіцилін 0,25-0,5 г 4 рази на день 0,5-1,0 г 4 рази на день амоксициліну / клавуланат 0,375-0,625 мг 3 рази в день 1,2 г 3 рази на день Ампіцилін / сульбактам 1,5-3,0 г 4 рази на день Цефалексин 0,5 г 4 рази на день 0,125 г Цефаклор 0,25 0,5 г 3 рази на день 0,250 г Цефуроксим-натрію 0,5-1,5 г 3 рази в день Цефуроксим-аксетил 0,25-0,5 г 2 рази на день Цефиксим 0,2-0,4 г 1 -2 рази в день Цефоперазон 2 г в 2-3 рази в день Цефтриаксон 1-2 г 1 раз в день Цефепим 1-2 г 2 рази на день Гентамицин 3 -5 мг / кг в день
за 1 введення Нетилміцин 5 мг / кг в день за 1 введення Амікацин 5 мг / кг в день за 1 введення Норфлоксацин 0,4 г 2 рази на день 0,2 г Офлоксацин 0,2-0,4 г 2 рази на день 0 , 2-0,4 г 2 рази на день 0,1 г Пефлоксацин 0,4 г 2 рази на день 0,4 г 2 рази на день 0,2 г Ципрофлоксацин 0,25-0,5 г 2 рази на день 0 , 2-0,4 г 2 рази на день 0,1 г Ко-тримоксазол 0,96 г 2 рази на день 0,96 г 2-3 рази на день 0,24 г Нітрофурантоїн 0,1 г 4 рази на день 0 , 05 г Фосфоміцин трометамол 3,0 г одноразово
Додаток 3. Основні антибактеріальні препарати, рекомендовані для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів.
Генеричний назву Торгові назви, виробник, реєстраційний № по РЛС-99 Амоксициллин Флемоксин солютаб ®, Yamanouchi Europe BV (Нідерланди), № 006627 від 23.01.96 Хіконцил ®, KRKA, dd (Словенія), № 008312, від 23.05.97 Амоксицилін / клавуланат Аугментин ®, SmithKline Beecham Consumer Healthcare (Великобританія),
№ 008128, від 22.01.97 Амоксиклав ®, Lek (Словенія), № 003495 від 09.11.93 Ампіцилін Ампіцилін, Ай-Сі-Ен Томськ, Ирбитский хімфармзавод, Органіка, № 69/612/7 Ампіцилін / сульбактам Уназин ®, Pfizer International Inc. (США), № 007434 від 15.04.96 Ко-тримоксазол Бісептол, Ciech-Polfa Group (Польща), № 008271 від 24.04.97 септрін ®, GlaxoWellcome (Великобританія), № 002569 від 27.07.92 Нітрофурантоїн Фурадонин, Ай-Сі- Ен Марбіофарм, Борисовський ЗМП, Ирбитский хімфармзавод, Тюменський хіміко-фармацевтичний завод, № 72/270/33 Норфлоксацин Нолицин ®, KRKA, dd (Словенія), № 008045, від 01.11.96 Офлоксацин таривид ®, Hoechst (Німеччина), № 01374 від 31.08. 87 офлоксин ® 200 Lechiva (Чеська республіка) № 011207 від 05/07/99 Перфлоксацін Абактал ®, Lek (Словенія), № 01845 від 30.05.90 Цефаклор цеклор ®, Eli Lilly Vostok SA (Швейцарія), № 008187 від 14.04.97 Альфацет, ICN Jugoslavija (Югославія), № 008385 від 08.01.98 Тарацеф, KRKA, dd (Словенія), № 003423, від 18.10.93 Цефалексин Цефалексин, Hemofarm DD (Югославія), № 003796 від 29.03.94; Борисовський ЗМП, Гриндекс (Латвія), № 009224 від 09.12.97 Цефепим Максипім ®, Bristol-Myers Squibb (США), № 009965 від 28.01.98 Цефоперазон Цефобід ®, Pfizer International Inc. (США), № 003300 від 03.00.93 Цефтриаксон Роцефін ®, Hoffmann-La Roche (Швейцарія), № 008032 від 19.06.92 ЛЕНДАЦИНУ ®, Lek (Словенія), № 002448 від 03.04.92 Цефуроксим аксетил Зіннат ®, GlaxoWellcome (Великобританія ), № 002875 від 25.02.93 Цефуроксим натрію Зинацеф ®, GlaxoWellcome (Великобританія), № 00781 від 24.01.95 Ципрофлоксацин Ципробай ®, Bayer AG (Німеччина), № 007319 від 26.09.96 Ципринол ®, KRKA, dd (Словенія), № 003423, від 18.10.93 Нетилміцин Нетроміцин ®, Schering-Plough (США) № 009143 від 17.02.97 Амікацин амікін ®, Bristol-Myers Squibb (США) № 009372 від 11.04.97 Аміуацін ®, ICN Jugoslavija (Югославія), № 008266 від 22.04.97 Фосфоміцин трометамол Монурал ®, Zambon Group SpA (Італія), № 005945 від 11.04.95
