Андрю Четлі. Проблемні ліки - Протидіарейні препарати, що містять антибіотики: Антибіотики і діарея: небезпечна комбінація.

1. Антибіотики і діарея: небезпечна комбінація
2. Найгірший з поганих
3. Комбінуючи корисні протимікробні препарати з неефективними інгредієнтами
4. Рекомендації до дії

Андрю Четлі. ПРОБЛЕМНІ ЛІКИ

Андрю Четлі. ПРОБЛЕМНІ ЛІКИ

Антибіотики і діарея: небезпечна комбінація

У листопаді 1990 р британське телебачення показало два документальні фільми, що викликали великий резонанс. Ці фільми і узгоджена міжнародна кампанія, організована рухом «Міжнародні дії за здоров'я» [HAI - Health Action International] і Медичним лобі за правильний маркетинг [MaLAM], привели до того, що американська фірма Upjohn погодилася за 18 місяців поступово вилучити свій протидіарейні продукт Каоміцін c світового ринку.

* Дані по Мексиці взяті з 1987 р
Джерело: Chetley, A., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutica Industry, London, Zed Books, 1990, p79.

У складі Каоміціна був антибіотик неоміцин, а також адсорбенти каолін і пектин. Уже в 1980 р Всесвітня Організація Охорони Здоров'я (ВООЗ) недвозначно заявляла, що неоміцин "ніколи не повинен використовуватися в лікуванні гострої діареї" [1] (Курсив оригіналу), з причин неефективності такого лікування гострої діареї, його властивості продовжувати або загострювати діарею, і ризиком побічних ефектів, таких як порушення слуху і функції нирок [2] . Однак треба було 10 років, перш ніж один з провідних виробників препаратів, що містять неоміцин, почав вилучати цей препарат з ринку. Проте, офіційний представник Upjohn Джон Батлер [John Butler] стверджує, що його фірма ніколи не визнавала позицію ВООЗ про те, що неоміцин при гострій діареї може бути шкідливим. Замість цього він говорить, що пероральна регідрараціонная терапія "просто затьмарила" даний продукт. "Це рішення було прийнято просто з урахуванням ситуації на ринку [3] . "Ще тільки в 1989 р каоміцін був зареєстрований для використання в 22 країнах (включаючи Німеччину), і Upjohn наполегливо його захищала. Фірма стверджувала, що" було б безвідповідально "закрити лікарям доступ до такого продукту [4] , І що вона вірить в ефективність продукту і вважає, що благо від його використання переважує невеликий ризик [5] .

За багато років "рішення з урахуванням ситуації на ринку", а не рішення на користь здоров'ю населення створили ситуацію, коли на ринку багатьох країн велика частка продуктів для лікування діареї містить антибіотики або інші протимікробні засоби. Проведений у 1989 р огляд протидіарейних продуктів показав, що майже половина з 464 ліків, перерахованих в інструкціях по призначенню в 11 регіонах світу, містили протимікробний засіб [6] (дивись Мал. 6.1 ). Дослідження, проведене в 1990 р в 12 країнах Латинської Америки - Аргентині, Болівії, Бразилії, Чилі, Колумбії, Коста-Ріці, Еквадорі, Гватемалі, Мексиці, Перу, Уругваї і Венесуелі - виявило, що з усіх 351 протимікробної продукту на фармацевтичному ринку 63% містили один або кілька антибіотиків [7] . У Ємені обстеження 25 аптек протягом 1984 і 1985 рр. виявило, що неоміцин містився в понад 40% видів лікування, призначених при гострій діареї у дітей [8] . Обстеження в Судані в 1988 р, [9] в Кенії в 1989 р, [10] в Перу в 1989 р [11] , В Індії в 1986 р [12] , В Мексиці між 1983 і 1986 рр. [13] , На Сицилії протягом 1984 і 1985 рр. [14] і на Філіппінах в 1984 [15] виявили схожі високі рівні нерозбірливого використання протидіарейних препаратів, що містять антибіотики.

Найгірший з поганих

Нерозбірливе використання протимікробних ліків сприяє розвитку резистентних мікроорганізмів і змінює нормальну флору кишечника, в результаті чого можуть виникати грибкові інфекції і спостерігатися надмірне утворення резистентних бактерій; може зростати ризик рецидиву; збільшуватися період, в який інфікований пацієнт може заражати інших; а також може бути утруднений наступний бактеріологічний діагноз [16] .

Особливе занепокоєння викликають продукти, що містять неоміцин, стрептоміцин або дигідрострептоміцин, хлорамфенікол і / або один з багатьох сульфаніламідних препаратів. Британський національний фармакологічний довідник, до якого не входять комбіновані протидіарейні продукти з вмістом антибіотиків, вказує, що «антибіотики і сульфаніламіди, як правило, не потрібні при простому гастроентериті, навіть якщо є підозра на його бактеріальне походження, оскільки і без такої терапії симптоми зазвичай зникають досить швидко .... Не рекомендується стандартне застосування сульфаніламідів в лікуванні "діареї мандрівників", так як існує ризик появи висипу і агранулоцитозу. При шлунково-кишкових інфекціях слід повністю уникати використання таких погано всмоктується ліків, як дигідрострептоміцин, неоміцин і сульфагуанідін. Вони не вкорочують, а продовжують час лікування діареї » [17] .

• бацитрацин
• хлорамфенікол
• клефамід
• колістин
• дигідрострептоміцин
• ділоксаніда фуроат
• фраміцетін
• фуразолідон
• метронідазол
• налидиксовая кислота
• неоміцин
• нифуроксазид
• окситетрациклин
• паромоміцин
• фталілсульфацетамід
• Фталілсульфатіазол
• піромідовая кислота
• поліміксин В
• поліноксілін
• саліцілазосульфапірідін
• стрептоміцин
• сукцінілсульфатіазол
• сульфадимідин
• сульфадіазин
• сульфагуанідін
• сульфагуанол
• сульфаметоксазол
• сульфасалазин
• сульфатіазол
• триметоприм

Через своєї потенційної токсичності анітібіотікі-аміноглікозиди, такі як неоміцин, стрептоміцин або дигідрострептоміцин, в принципі повинні використовуватися тільки для лікування серйозних інфекцій [18] . Стрептоміцин - це антибіотик, який як і раніше відіграє важливу роль в лікуванні туберкульозу. Теоретично він потенційно активний проти широкого спектра бактерій; однак проводять зв'язок з його повсюдним використанням та неналежним застосуванням і розвитком широкомасштабної резистентності до нього бактерій, що викликають туберкульоз [19] . Дигідрострептоміцин використовують рідко, так як він з більшою ймовірністю, ніж стрептоміцин, викликає часткову або повну втрату слуху [20] .

Всесвітня Організація Охорони Здоров'я на основі ретельного аналізу сучасної наукової літератури робить цілком певний висновок про відсутність доказів того, що неоміцин, стрептоміцин або дигідрострептоміцин ефективні в лікуванні діареї, незалежно від її причини [21] . Навпаки, ці ліки відволікають увагу і ресурси від більш важливих аспектів лікування діареї: регидратации, правильного харчування, належних антибіотиків для лікування дизентерії. За словами ВООЗ, "не можна виправдати виробництво і продаж цих продуктів" [22] .

Хлорамфенікол (левоміцетин) - це сильний, недорогий антибіотик, який - на жаль - отримав широку популярність через свою здатність викликати жізнеугрожающіе порушення кровотворної функції (апластична анемія), і "повинен даватися тільки тоді, коли немає підходящої альтернативи, і ніколи не використовуватися для легких інфекцій " [23] . В останньому виданні підручника "Фармакологічні основи терапії" Гудмана і Гилмана [Goodman and Gilman] великим шрифтом зазначено, що хлорамфенікол "ніколи не слід застосовувати у невизначених ситуаціях або при захворюваннях, які можна легко, безпечно і ефективно лікувати іншими протимікробними засобами" [24] . Зазвичай хлорамфенікол використовують при лікуванні черевного тифу і паратифів, а також при менінгіті [25] . Оскільки препарат недорогий, оскільки його легко вживати і оскільки при правильному використанні для серйозних станів типу менінгіту ризик жизнеугрожающих побічних ефектів нижче, ніж ризик летального результату [26] , До хлорамфеніколу слід вдаватися при важких інфекціях, особливо - в країнах, що розвиваються. Як говориться в одному з авторитетних підручників "Антибіотики в тропіках", "хлорамфенікол не слід давати при тривіальних інфекціях, які можна без ризику лікувати менш небезпечними препаратами" [27] .

Перший сульфаніламідний препарат надійшов на ринок ліків в середині 1930-их рр. З тих пір було створено багато сульфаніламідів, які зазвичай надають в організмі бактеріостатичнудію (тобто перешкоджають розмноженню бактерій). Однак їх широкий спектр дії став звужуватися внаслідок поширення резистентності, що призвело до зниження клінічного використання сульфаніламідних препаратів [28] . Сульфаніламіди, які погано всмоктуються в шлунково-кишковому тракті (наприклад, сульфагуанідін, сукцінілсульфатіазол і Фталілсульфатіазол) довгий час використовувалися в лікуванні діареї. При цьому дані про їх ефективність відсутні [29] . Крім того, є "численні і різноманітні" побічні ефекти. Загальний показник частоти несприятливих реакцій становить близько 5% [30] . ВООЗ робить висновок, що оскільки відсутня ефективність і існує занепокоєння щодо безпеки, "в лікуванні діареї або дизентерії невиправдане використання погано всмоктуються сульфаніламідних препаратів або системно всмоктуються сульфаніламідів, за винятком котрімоксазола [комбінація сульфаметоксазолу і триметоприму] [31] . "

Комбінуючи корисні протимікробні препарати з неефективними інгредієнтами

Для невеликого відсотка діарейних захворювань, при яких потрібні комплексні протимікробні препарати (таких як шігелловая дизентерія, амебна дизентерія, лямбліоз, або - як варіант - при важкій формі холери), ВООЗ підготувала керівництво по режимам лікування. При важкій формі холери ліками першого вибору є тетрациклін, а альтернативним варіантом буде фуразолидон або триметоприм-сульфаметоксазол (котримоксазол). При шігелловой дизентерії ліками вибору є котримоксазол, а альтернативними засобами - налидиксовая кислота або ампіцилін. Для амебної дизентерії та лямбліозу ліками вибору є метронідазол, а альтернативними - дігідроеметін гідрохлорид при важкій формі амебної дизентерії, і хінакрін - при лямбліозі [32] .

Деякі з цих ліків часто просуваються на ринок фірмами як засобу для будь-якого типу "бактеріальної діареї" або просто для "діареї". До того ж вони часто комбінуються з іншими продуктами, такими як каолін, пектин, гидроксихинолина, аттапульгит, вісмут або з іншими протимікробними засобами. Обстеження аптек в Азії виявило, що, наприклад, в Бангладеш для лікування 11-місячну дитину з неспецифічним поносом набагато більше половини аптек рекомендували фуразолидон, зазвичай в комбінації з каоліном і пектином [33] .

Знову-таки, це непотрібне застосування антибіотиків викликано "рішеннями з урахуванням ситуації на ринку", а не рішення з урахуванням здоров'я населення.

Більшість з інших протимікробних засобів, зазвичай включаються в протидіарейні препарати, мають сумнівну цінність:

• Бацитрацин, можливо, корисний в лікуванні проносу, викликаного антибіотиками, проте ванкоміцин краще [34] .
• Клефамід є неосновним препаратом для лікування протозойних інфекцій, який використовується в лікуванні кишкового амебіоза [35] .
• Колістін і поліміксин В рідко використовуються через їх токсичної дії на печінку [36] . Вони не є ліками першого вибору для лікування будь-якої специфічної інфекції [37] .
• Діоксаніда фуроат є ліками вибору при хронічному кишковому амебіазі, коли присутні тільки цисти [38] . Однак при інших формах амебної дизентерії найефективнішим ліками є метронідазол.
• Фраміцетин схожий з неоміцином за своєю активністю і використанню [39] , І його застосування в лікуванні діареї вельми сумнівно.
• Нифуроксазид - антисептик для інфекцій сечовивідних шляхів, схожий з фуразолідоном. Хоча він використовується для лікування коліту та діареї [40] , Його ефективність майже не підкріплена доказами.
• Піромідовая кислота і налидиксовая кислота схожі за дією і використання, але піромідовая кислота менш активна [41] . Подібно налідиксової кислоти, вона в першу чергу використовується при інфекціях сечовивідного тракту, хоча не виключена ймовірність її дуже обмеженого застосування в окремих випадках бактеріальної дизентерії.
• Поліноксілін - це дезінфікуючий засіб, що володіє антибактеріальним і протигрибковим дією і використовується в різних препаратах для місцевого лікування легких інфекцій [42] . У жодному джерелі не наводиться інформація про його цінності в лікуванні діареї.
• Триметоприм сам по собі зараз рідко використовується при діареї, хоча він може бути корисним в деяких випадках шігелловой дизентерії [43] . Однак, частіше зустрічаються призначення котрімоксазола.
• Паромоміцин використовується тільки для лікування двох паразитарних захворювань: гельмінтозі і кишковому амебіазі [44] , Хоча для останнього він ні в якому разі не є бездоганним засобом [45] . Побічні ефекти в основному обмежуються розладом травлення і проносом [46] . Проте, в серпні 1986 р фірма Warner Lambert / Parke-Davis в своїй рекламі на сторінках Філіппінського Маркера медичних спеціальностей стверджувала, що фірмовий аналог пароміціна з каоліном і пектином (під назвою "Хумагель") "швидко припиняє діарею". Даний продукт рекомендувався для всіх "специфічних і неспецифічних видів інфекційної діареї, викликаних збудниками, чутливими до Паромоміцин".

В даному прикладі, як і у випадку з багатьма іншими протимікробними засобами, що мають специфічне - і вельми обмежене - застосування в лікуванні діареї, фірми в своїх рекламних матеріалах спробували розширити спектр їх можливого використання. Така практика досить далека від цілей, сформульованих в Кодексі, складеному Міжнародною Федерацією асоціацій фірм-виробників фармацевтичних препаратів [IFPMA], де вказується, що фармацевтична промисловість повинна пропонувати тільки такі продукти, які "в повній мірі відповідають потребам суспільного здоров'я".

У 20-50% людей, які відвідують країни, що розвиваються, розвивається гостра діарея, яка найчастіше проявляється в легкій формі і триває менше тижня [1]. Кілька досліджень показали, що для запобігання діареї мандрівників можна з успіхом використовувати антибіотики [2]. Проте існує консенсус про те, що навряд в таких ситуаціях слід застосовувати антибіотики. Висловлюючись словами Американської медичної асоціації (АМА), «Хоча є ефективні хіміопрофілактичне режими, ... протимікробні засоби не рекомендуються для профілактики" діареї мандрівників ", оскільки ризик, пов'язаний з широким використанням цих коштів, перевищує користь від запобігання захворювання, яке зазвичай протікає легко і проходить саме по собі. Цей ризик виражається в (1) потенційних серйозних несприятливих реакціях; (2) можливий розвиток суперінфекцій; і (3) потенційному появі широкомасштабної бактеріальної стійкості до використовуваних протимікробних засобів »[3].

Краща терапія полягає в тому, щоб пам'ятати про ризик і уникати можливих джерел бактеріального зараження в їжі і пиття, застосовувати пероральну регідратацію в разі появи діареї, і негайно звертатися за медичною допомогою, якщо діарея проявляється у важкій формі і супроводжується великою втратою рідини і / або кривавими або слизовими виділеннями.

джерела:

1. Studemeister, A., "Travel medicine for the primary care physician", Western Jornal of Medicine, Vol 154, Apr 1991 року, pp418-22
   Anon., "Preventing travellers 'diarrhoea", Lancet, 16 July 1988, p144
2. Wistorm, J. and Norrby, R., "Antibiotic prophylaxis of travellers 'diarrhoea", Scandinavian Jornal of Infectious Diseases, Vol 70, (Suppl.), 1990, pp111-29
   Taylor, DN, Sanchez, JL, Candler, W., et al, "Treatment of travelers 'diarrhoea: ciprofloxacin plus loperamide compared with ciprofloxacin alone: a placebo-controled, randomized trial", Annals of Internal Medicine, Vol 114, No 9 , 1 may 1991 року, pp731-4
   Holtz, TH and Nettleman, MD, "Emporiatrics: Diarrhea in travelers", Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol 11, No 11, 1990, pp606-10
   Erisson, CD, DuPont, HL, Mathewson, JJ, et al, "Triatment of travelers 'diarrhea with sulfamethoxazole and trimethoprim and loperamide", Jornal of the American Medical Association, Vol 263, No 2, 12 Jan 1990, pp257-61
3. AMA, Drug Evaluations, Philadelphia, WB Saunders Co., (6th end) 1986, p1277

Перш ніж можна буде досягти поліпшення в лікуванні діареї, ринок повинен бути очищений від великої кількості так званих протидіарейних продуктів, що містять антибіотики. За останні 10 років HAI і багато інших груп в мережі досить успішно привертали увагу до діарейним продуктам як до важливої ​​області, що вимагає змін.

У листопаді 1986 року в результате добро організованого тиску групи за мир и правосуддя, центр якої знаходиться у Великій Британії, італійська фармацевтична фірма Farmitalia Carlo Erba оголосіла про ті, что вона вілучає зі СВІТОВОГО Сайти Вся три з своих протіводірейніх продуктів. ЦІ три продукти - Квеміцікліна, Мебінол Комплекс и Ентер-Прістін - малі одну спільну рису: всі смороду містілі протімікробні засоби. Представник Carlo Erba признал, что ЦІ ліки "застарілі и Вже НЕ віправдовують собі з медичної точки зору" [47] . Майкл Роулинс [Michael Rawlins], професор клінічної фармакології Ньюкаслського університету, висловився про ці продукти таким чином: "В наші дні обурливо навіть думати про маркетинг таких ліків для діареї" [48] .

У 1984 р самим продаваним протидіарейні препаратом на Філіппінах був Хлоростреп фірми Parke-Davis, який представляв собою комбінацію хлорамфеніколу і стрептоміцину [49] . В Індії він також був популярним продуктом. Після кампаній, організованих Форумом дій в області ліків [Drug Action Forum] в Індії, і Медичного лобі за правильний маркетинг (MaLAM), Parke-Davis заявила в 1987 р, що "Хлоростреп припинить своє існування в 1987 р" [50].

Переписка MaLAM з SmithKline в 1986 і 1987 рр. привернула увагу до реклами фірми в Пакистані, Індонезії та Індії, метою якої було просування її препаратів Фуроксона (фуразолідон, каолін і пектин) і Депендала-М (фуразолідон, метронідазол, каолін і пектин) для неспецифічної діареї. Спочатку SmithKline неохоче погодилася змінити свої рекламні твердження, але в кінці кінців визнала, що такий склад є нераціональним і згодом виключила каолін і пектин.

Незважаючи на досягнутий успіх, багато що ще належить зробити. Наприклад, 18 з 39 протидіарейних препаратів, перерахованих у філіппінському маркері медичних спеціальностей (січень 1991 г.), містили антибіотик, а 11 з цих 18 були комбінованими продуктами [51] . Один з таких продуктів, Полімагма фірми Wyeth (стрептоміцин, поліміксин В, аттапульгит, пектин і гідроокис алюмінію), рекламувався на Філіппінах як "протидіарейні препарати на всі пори року, для всіх пацієнтів. Доведена ефективність проти гострої інфекційної діареї [52] . "Згодом Wyeth оголосила про те, що починає всесвітню кампанію за припинення випуску протидіарейних препаратів, що містять антибіотики, і про те, що за її прогнозами, до середину 1992 року всі нереалізовані запаси Полімагми зникнуть.

З огляду на таку рекламу продуктів, які мало або зовсім не відповідають потребам суспільного здоров'я, давно настав час для набагато більш жорстких заходів. Ясно, що майже половина протидіарейних продуктів, наявних зараз на ринку, може і повинна бути вилучена, оскільки вони містять непотрібне протимікробний засіб. Якщо фармацевтична промисловість не готова добровільно вилучити ці продукти, в такому випадку уряду і регламентують органи можуть заборонити їх продаж.

Рекомендації до дії

Слід негайно прибрати з ринку ліків протидіарейні продукти, що містять неоміцин, стрептоміцин / дигідрострептоміцин, хлорамфенікол, або погано всмоктується сульфаніламідні препарати.

джерела

1. WHO, A Manual / or the Treatment of Acute Diarrhoea, Doc No WHO / CDD / SER / 80.2, Geneva, 1980, p13.
2. WHO, The rational use of drugs in the management of acute diarrhoea in children , Geneva, WHO, 1990, pp31 & 33.
3. Scanlon, С., "Unsafe drugs find buyers abroad", Detroit Free Press, 20 May 1991 року, p4A.
4. Anon., "Antidiarrhoeals again under attack", Scrip, No №1457, 20 Oct 1989, p29.
5. Anon., "Misuse of antidiarrhoeal medicines", Lancet, 21 Oct 1989.
6. Chetley, А., A Healthy Business? World Health and the Pharmaceutical Industry, London, Zed Books, 1990, p79.
7. Lanza, O. and Kerkvliet, E., Ojo con los antidiarreicos: el abuso de antidiarreicos en America Latina, Montevideo, AIS / IOCU, 1991, pp35-40.
8. Tomson, G., Sterky, G., "Self-prescribing by way of pharmacies in three Asian developing countries ", Lancet, 13 Sep 1986, pp620-1.
9. Berih, AA, Mclntyre, L., Lynk, AD, "Pharmacy dispensing practices for Sudanese children with diarrhoea", Public Health, Vol 103, 1989, pp455-8.
10. Yudkin, JS, "Dispensing of inappropriate medicines for diarrhoea", Lancet, 31 Mar 1990, p803.
11. Cruz, H., Paredes, P., and Haak, H., Medicamentos Inapropiados en Diarrea: La magnitud del problema, Lima, Peru, Pan-American Health Organisation, Nov 1989.
12. Carnere, RC, "India: ORT survey", Dialogue on Diarrhoea, No 29, June 1987, p2.
13. Phillips, M., Kumate-Rodriguez, J., and Mota-Hernández, F., "Costs of treating diarrhoea in a children's hospital in Mexico City ", Bulletin of the World Health Organization, 67: 3, 1989, pp276.
14. Nastasi, A., Massenti, MF, Scarlata, G., et al, "A study on oral rehydration therapy of diarrheal disease in western Sicily ", European Journal of Epidemiology, Vol 3, No 2, June 1987, pp151-4.
15. Quanico, UT, "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987 (117 out of 194 antidiarrhoeal products were found to contain antibiotics); see also: Tan, ML, Dying for Drugs, Manila, Health Action Information Network, 1988, pp85-88.
16. Parish, P., Medicines: a guide for everybody, London, Penguin (6th edn, revised), 1989, p144.
17. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain , British National Formulary, London, BMA and The Pharmaceutical Press, No 21, March 1991 року, p36.
18. Reynolds, JEF (ed.), Martindale: The Extra Pharmacopoeia, London, The Pharmaceutical Press, (29th edn) 1989, p105.
19. WHO, 1990, op cit, pp25-6.
20. Reynolds, JEF, op cit, p216.
21. WHO, 1990, op cit, pp28 & 34.
22. Ibid.
23. Reynolds, JEF, op cit, p106.
24. Gilman, AG, Rail, TW, Nies, AS, and Taylor, P., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , New York, Pergamon Press, (8th edn) 1990, p1128.
25. Pratt, WB and Fekety, R., The Antimicrobial Drugs, Oxford, Oxford University Press, 1986, p193.
26. Pecoul, В., Varaine, F., et al, "Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for treatment of bacterial meningitis ", Lancet, Vol 338, No 8771, 5 Oct 1991 року, pp862-6.
27. Enenkel, S. and Stille, W., Antibiotics in the Tropics: antibacterial therapy with limited resources, Berlin, Springer-Verlag, 1988, p14.
28. Reynolds, JEF, op cit, p108.
29. WHO, 1990, op cit, pp43-9.
30. Gilman, AG, op cit, p1052.
31. WHO, 1990, op cit, p48.
32. Ibid., P3.
33. Tomson, G., op cit.
34. Pratt, WB, op cit, p144.
35. Reynolds, JEF, op cit, p661.
36. Gilman, AG, op cit, p1138.
37. Pratt, WB, op cit, p255.
38. BMA, op cit, p225.
39. Reynolds, JEF, op cit, p234.
40. Reynolds, JEF, op cit, p 1595.
41. Ibid., P288.
42. Ibid., P968.
43
43. Salam, MA and Bennish, ML, "Antimicrobial therapy for Shigellosis", Reviews of Infectious Diseases, Vol 12, Suppl 4, Mar-Apr 1991 року, pS336.
44. Pratt, WB, op cit, p153.
45. Gilman, AG, op cit, p1006.
46. Ibid.
47. O'Sullivan, J., "Pills for profit or saving lives?", Catholic Herald, 14 Nov 1986.
48. Ibid.
49. Quanico, UT, "Antidiarrhoeals in the Philippines", The Drug Monitor, Vol 2, No 6, June 1987, p10.
50. Anon., "Parke-Davis / Warner Lambert: Oral streptomycin chloramphenicol combination", MaLAM Newsletter,] ua 1987.
51. Anon., "Antidiarrheals in the Philippines Ñ How safe, how effective?", The Drug Monitor, Vol VI, No 3, Mar 1991 року, p35.
52. Letter from MaLAM to Wyeth, July 1991. See: MaLAM Newsletter, Nov 1991.