Бактеріальні гнійні менінгіти (БГМ) є одним із перших місць в структурі нейроінфекцій; захворюваність на них знаходиться в межах 5-10 на 100 тис. населення. Серед причин смертності від інфекційних хвороб вони займають десяте місце і друге після СНІДу в структурі летальності в інфекційних стаціонарах. Незважаючи на наявність великого вибору антибактеріальних препаратів, засобів патогенетичної терапії, летальність протягом останніх 40-50 років не знижується і залишається в наступних межах: 15-50% при пневмококової менінгіті, 5-15% - при менінгококової інфекції, 3-20% - при гемофільної менінгіт. Клінічно БГМ характеризуються такими синдромами, як гарячково-інтоксикаційний (гіпертермія, міастенія, міалгія, анорексія, токсичне ураження серцево-судинної системи (ССС), центральної нервової системи (ЦНС) і вегетативної нервової системи і т. Д.) І менінгеальний (дифузний головний біль, що супроводжується нудотою і блювотою, гіперестезія шкіри, наявність ригідності м'язів потилиці, позитивні симптоми Керніга, Брудзинського), а також характерними змінами в спинно-мозкової рідини - спинномозкової рідини (різке підвищення лікворного тиску, і сування прозорості, підвищення рівня білка і лактату, високий нейтрофільний плеоцитоз, зниження рівня глюкози). При поширенні запального процесу на речовину мозку і розвитку набряку-набухання головного мозку приєднується загальномозковою синдром (порушення свідомості і психіки, генералізовані судоми) і вогнищева неврологічна симптоматика (парези черепних нервів, кінцівок, тазові порушення, мозочкова симптоматика, патологічні рефлекси і ін.).
За 5 років в ІКБ № 2 м Москви спостерігалися 2148 хворих БГМ, з них 776 в ВРІТ (37,2%). Лабораторно (бактеріологічно, реакція латексної аглютинації - РЛА) розшифрована етіологія менінгіту у 38% хворих. У 60% хворих на менінгококову інфекцію діагноз встановлений клінічно. Серед лабораторно підтверджених випадків хвороби менінгококовий менінгіт (ММ) склав 64%, пневмококової менінгіт (ПМ) - 21,3%, менінгіт, викликаний гемофільної паличкою типу В (HiВ-менінгіт) - 9,3%, проте в етіологічної структурі дітей HiВ- менінгіт знаходиться на другому місці після менінгококового. 5,3% склали менінгіти стафілококової, стрептококової, лістеріозної, клебсіеллезной, ешеріхіозной етіології. За останні 3 роки, за нашими спостереженнями, є тенденція до більш важкому перебігу хвороби. Так, в 2004 р в ОРИТ госпіталізовані 37,8% хворих, у 2005 році - 39,1%, в 2006 р - 49,9%, т. Е. Половина всіх хворих БГМ.
Причинами важкого стану і летальності пацієнтів, що поступили в ВРІТ, в 86,1% були набряк головного мозку (ННГМ), ННГМ в поєднанні з інфекційним токсичним шоком (ІТШ), менінгоенцефаліт. Летальність істотно коливалася в різні роки. Так, в 2005 р вона становила 5,2%, а в 2006 р зросла до 13,5%. Вона істотно збільшилася при менінгококової, гемофільної менингитах і при менінгітах невстановленої етіології, склавши відповідно в 2005 р 3,8%, 0%, 5,9%, а в 2006 р - 9,7%, 15,7%, 13 , 6% (табл. 1).
Зростання летальності при гемофільної менінгіту за останній рік пов'язаний із розвитком у трьох хворих ІТШ. На 162 хворих гемофільних менінгітом, що спостерігалися протягом останніх 20 років, летальність склала 3,7%.
Проведений аналіз діагностики, результатів лікування БГМ показує, що найбільш актуальними практичними проблемами на сучасному етапі є:
- рання клінічна діагностика на догоспітальному етапі та транспортування хворих в спеціалізовані відділення;
- правильна оцінка тяжкості стану хворого з подальшою адекватною терапією на догоспітальному рівні;
- рання діагностика та лабораторне підтвердження діагнозу в стаціонарі;
- адекватна етіотропна терапія на всіх етапах;
- рання оцінка ефективності етіотропної терапії;
- кваліфікована інтенсивна терапія і реанімація важких хворих у ВРІТ спеціалізованих стаціонарів.
У Москві, незважаючи на проведення післядипломної підготовки, читання лекцій та інші освітні заходи, значна частина хворих госпіталізується в пізні терміни, часто після 2-3-кратного звернення хворі направляються в непрофільні стаціонари. Так, при HiВ-менінгіті середній термін госпіталізації складає 3,2 діб; хворі госпіталізувалися в п'ять різних стаціонарів, і тільки 54% - в ІКБ № 2. Однак летальність в ІКБ № 2 становить 3,7%, а в непрофільних стаціонарах - 23,5%, т. е. вище більш ніж в 6 разів.
Встановлено, що в ОРИТ надходять хворі БГМ в пізні терміни, в середньому на 3,5 ± 0,2 дня хвороби, в той час як в боксированное відділення (БО) практично в перші 2 дні (на 1,6 ± 0,3 дня хвороби) (р <0,001). У 38,3% випадків пізнє надходження було обумовлено помилковими діагнозами при первинному зверненні хворих за допомогою. Причому в 2005 р частота помилок склала 27,3%, в 2006 р - 45,8%, т. Е. Зросла в 2 рази.
За даними супровідних документів за 2005-2006 рр. встановлено, що найбільш частими помилковими діагнозами при типовій клінічній картині гнійного менінгіту були гостре порушення мозкового кровообігу (ГПМК), гостра респіраторна вірусна інфекція (ГРВІ), пієлонефрит, пневмонія, алкогольний делірій, харчова токсикоінфекція, холецистит, гостра передозування психотропних препаратів, отит, гострий апендицит, гостра затримка сечі. Помилкова діагностика призводила до того, що хворі госпіталізувалися в непрофільні стаціонари (23,4%), де в середньому до розшифровки діагнозу проводили 1,8 добу і відповідно не отримували необхідну кваліфіковану допомогу. Відзначалися також випадки гіпердіагностики, коли в ВРІТ (9,8%) і БО (16,6%) госпіталізувалися хворі з підозрою на менінгіт, у яких діагностували ГПМК, пухлина мозку, отруєння психотропними препаратами, вторинний отогенний менінгіт, епілепсія, ГРВІ, остеохондроз . Гіпердіагностика також є негативним фактором для хворих БГМ, так як в зв'язку з тяжкістю стану виникала проблема перекладу в профільний стаціонар і надання спеціалізованої допомоги.
У стаціонарі результат хвороби в значній мірі залежить від швидкості діагностики БГМ і його етіологічної розшифровки, оскільки при відсутності додаткових симптомів БГМ різної етіології клінічно невиразні.
На підставі клініко-лабораторних даних етіологічний діагноз встановлений у 74% хворих (в тому числі тільки у 48% з використанням бактеріологічного методу і РЛА). При цьому хотілося б підкреслити роль посіву крові. Гемокультури отримані у 58% хворих HiВ-менінгітом, 27% - ПМ і у 16% - генералізованої формою менінгококової інфекції (МІ). Результати бактеріологічного дослідження можуть бути поліпшені шляхом вдосконалення техніки дослідження (забір матеріалу, транспортування, якість середовищ). Однак кардинальне підвищення частоти розшифровки діагнозу можливо тільки шляхом впровадження методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Так, ще в 1998-2000 рр. використання ПЛР дозволило встановити етіологію БГМ більш ніж у 80% хворих.
При використанні рутинних методів діагностики найбільші діагностичні труднощі представляють хворі з 2-3-значним нейтрофільним або змішаним плеоцитозом спинномозковій рідині. У цій групі можуть бути хворі вторинними БГМ при сепсисі, абсцесах мозку, первинними БГМ в ранні терміни хвороби або ліковані антибіотиками, хворі на туберкульозний менінгіт, вірусними нейроінфекціями в ранні терміни, субарахноїдальними крововиливами. Підсумовані диференційні критерії представлені в Таблиця 2 .
Ми надаємо істотне діагностичне значення концентрації лактату в спинномозковій рідині і крові і їх співвідношенню, що грунтується на результатах обстеження в динаміці більш 200 хворих.
Основні принципи і стандарти антимікробної терапії відомі. Нами використовуються такі препарати для емпіричної терапії БГМ: в залежності від віку застосовується цефтріаксон, цефотаксим, ампіцилін. Залежно від виділеного збудника призначається етіотропна терапія: при менінгококової менінгіті - пеніцилін, цефтриаксон, цефотаксим, цефепім; при пневмококової - пеніцилін, цефтриаксон, ванкоміцин, меропенем, ципрофлоксацин; при HiВ-менінгіті - цефтриаксон, цефотаксим, пефлоксацин; при менінгітах, викликаних ентеробактеріями, - цефтриаксон, цефотаксим, пефлоксацин, цефепім; при стафілококової - ванкоміцин, рифампіцин, оксацилін, меропенем, лінезолід; при синьогнійної - цефтазидим, ципрофлоксацин, цефоперазон, цефепім; при лістеріозного - ванкоміцин, цефтриаксон, ампіцилін; при Лептоспірозний - пеніцилін, ампіцилін, цефотаксим; при менінгіті, викликаному бактероїдами - метронідазол, Ко-тримоксазол, меропенем; при менінгіті, викликаному ентерококами, - ампіцилін, амікацин, ванкоміцин, меропенем. При тяжкому перебігу БГМ застосовується Ендолюмбально введення ванкоміцину, амікацину. Все більш актуальною стає проблема резистентності збудників. За останні роки більш чітко виявляється тенденція до появи резистентних штамів збудників до препаратів, які використовуються в практиці лікування менінгітів. Так, 4% штамів менінгококів і 3% пневмококів були стійкі до пеніциліну. Реєструються окремі полірезистентні штами менінгококів і пневмокока.
Поки існує вибір препаратів 4-5 різних груп, а частота виділення резистентних до окремих препаратів становить не більше 5-6%, ця проблема вирішується шляхом заміни, проте в найближчі роки проблема «старіння» антимікробних препаратів щодо лікування БГМ може стати дуже гострою, особливо якщо врахувати прагнення практикуючих лікарів широко застосовувати, часто без достатніх обґрунтувань, антибіотики, особливо нові. В результаті з'являються штами збудників менінгітів, резистентні не тільки до пеніциліну, левоміцетину, але і до фторхінолонів, меропенему.
Інша проблема - відсутність ефекту при лікуванні препаратами, до яких даний штам збудника чутливий. Цей феномен ми спостерігали в різних групах хворих з частотою від 15 до 30%, що можна продемонструвати на прикладі HiВ-менінгіту (рис.).
Причини різноманітні, в тому числі:
- недостатній пасаж препарату через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ);
- наявність зон біонедоступності збудника;
- недостатня доза або низька якість препарату;
- невідповідність даних про чутливість збудника in vitro і in vivo.
Потрібно відзначити, що у різних хворих при однакових дозах препарату його концентрація в спинномозковій рідині різниться в десятки разів. Недостатній пасаж антибіотика може бути обумовлений особливостями патологічного процесу і недостатньою лікворопродукціі. Так, при надходженні майже у 20% хворих БГМ спостерігається лікворна гіпотензія. У міру стихання запального процесу зменшується проникність ГЕБ, процес резорбції спинномозкової рідини переважає над лікворопродукціі, що чітко відбивається на фармакокінетику препарату.
Істотний вплив на цей процес надають діуретики, кортикостероїди. Про наявність зон біонедоступності свідчать часті висіву культури збудника, особливо пневмокока, з трупного матеріалу у померлих після тривалого застосування антибіотиків. Ці зони створюються в згустках ексудату, енцефалітіческіе осередках, осередках розм'якшення мозкової тканини, гематомах, осередках субарахноїдального простору, в шлуночках мозку при вентрикуліт. У цих випадках доцільно (при чутливості збудника) використання супермасивних доз пеніциліну, застосування інтракаротідного і ендолюмбального методів введення антибіотиків. Застосування препаратів низької якості, зокрема цефтриаксона індійського виробництва, нерідко супроводжується загостренням процесу, а іноді взагалі неефективно.
На жаль, в останні роки особливості фармакокінетики антимікробних препаратів в умовах ВРІТ при проведенні інтенсивної терапії не вивчалися і, відповідно, відсутні рекомендації про корекцію з цих позицій антимікробної і патогенетичної терапії.
Вивчення чутливості збудника є важливим критерієм, що визначає вибір препарату, але тільки в разі методично правильного дослідження. Крім того, є дані про те, що бактерії різко змінюють свою активність при зміні умов існування. Не виключено, що ці зміни можуть впливати на результати визначення чутливості збудника, однак питання потребує вивчення. Таким чином, проблема підвищення ефективності етіотропної терапії БГМ вимагає фундаментальних досліджень.
Складною є оцінка ефективності антибактеріальної терапії в ранні терміни, особливо у хворих з важким перебігом БГМ, що часто призводить до необгрунтованої заміни антибіотика. Так, наприклад, при HiВ-менінгіті заміна проведена у 68% спостерігалися нами хворих, а обгрунтована - тільки у 28%.
При прийнятті рішення про заміну препарату слід мати на увазі, що:
- у важких хворих оцінка ефективності лікування можлива при ММ не раніше 2 діб, при HiВ-менінгіті - не раніше 3 діб, при ПМ - не раніше 3-5 діб;
- клінічні показники недостатньо інформативні, так як поліпшення стану може бути пов'язано з тимчасовим ефектом дегидратационной і дезінтоксикаційної терапії, а погіршення стану, включаючи наростання общемозговой, менингеальной і осередкової симптоматики, можливо і при ефективної антибактеріальної терапії внаслідок церебральних і екстрацеребральних ускладнень (наростання ННГМ, внутрішньочерепні гематоми , епідуріт, герпетична інфекція, пневмонія і ін.);
- через 1-2 дня від початку лікування, навіть при адекватній антимікробної терапії, можливий висів збудника із спинномозкової рідини, плеоцитоз може наростати. У той же час при неефективною терапії можливе зниження плеоцитоза;
- за нашими даними, найбільш ранніми і інформативними критеріями ефективності етіотропної терапії є: клітинний склад СМЖ, концентрація білка і глюкози, лактату, pH, парціальний тиск кисню pO2 ліквору ( табл. 3 ).
Сукупність цих даних в більшості випадків дозволяє протягом 2-3 діб реально оцінити ефективність лікування і прийняти обґрунтоване рішення про тривалість лікування тим же препаратом або про його заміну. Однак необхідно відзначити, що при ПМ позитивна динаміка цих показників може виявлятися на 1-3 дні пізніше.
Наступним аспектом є своєчасне рішення про скасування антибіотика. За нашими даними, тривалість антибіотикотерапії хворих БГМ збільшується в середньому на 1 добу за 8-10 років. Так, в 1960-1970 рр. тривалість пенициллинотерапии становила в середньому 7 діб, після 2000 р - 10 діб. У частині випадків, особливо при необхідності заміни препаратів в процесі лікування, пролонгування лікування доцільно, але існують типові ситуації, коли показань для продовження антибіотикотерапії немає.
- Тривала лихоманка при повному регресі неврологічної симптоматики і санації СМЖ, при відсутності будь-яких гнійно-септичних ускладнень (пневмонія, пієліт, ендокардит, постін'єкційних абсцес, інфікована інтравазального катетер).
- Тривала лихоманка найчастіше спостерігається у хворих HiВ-менінгітом і менінгококцемія. У таких хворих причиною лихоманки найчастіше є інфекційно-алергічні артрити, міокардит. У маленьких дітей температура може нормалізуватися після відміни антибіотиків. Ефективні нестероїдні протизапальні препарати.
- Тривале збереження лимфоцитарного плеоцитоза СМЖ в межах від 100 до 200-300 кл / мкл при відсутності неврологічної симптоматики, нормальному рівні глюкози і лактату спинномозковій рідині. За нашими даними, в цих випадках основну частку (понад 90%) складають Т-лімфоцити, головним чином Т-хелпери (СД4), а імунорегуляторний індекс різко зростає, досягаючи 4,8-5,5. Одночасно в кілька разів підвищується вміст імуноглобулінів різних класів. Таким чином, запалення носить асептичний характер і обумовлено місцевої реакцією імунної системи.
Рідше допускається передчасна відміна антибіотиків - зазвичай у хворих ПМ і HiВ-менінгітом при задовільному загальному стані, регрес неврологічних показників, невисокому плеоцітозе в межах 40-100 в 1 мкл, при збереженні в спинномозковій рідині нейтрофілів 20-30%, зниження рівня глюкози і підвищення лактату , що свідчить про збереження активності збудника. Потрібно також враховувати такі показники, як неврологически обтяжений преморбідний фон, волнообразность течії менінгіту, повільна санація спинномозкової рідини.
Передчасна відміна антибіотиків в цих випадках призводить через кілька діб до загострення хвороби.
Найважлівішім напрямком у зніженні летальності є Вдосконалення методів інтенсівної терапії и реанімації. Результат лікування в значній мірі обумовлений кваліфікацією лікарів і середнього медичного персоналу, дотриманням у відділенні санітарно-гігієнічного режиму. У ОРИТ повинні працювати лікарі, які мають два сертифікати - реаніматолога і інфекціоніста. Істотне зниження летальності може бути досягнуто завдяки превентивної інтубації і раннього перекладу хворих з синдромом ННГМ на штучну вентиляцію легенів (ШВЛ), до розвитку важких ступенів гіпоксемії, відпрацювання оптимальних режимів ШВЛ, відпрацювання показань для застосування петльових і осмотичних діуретиків, кортикостероїдів.
Таким чином, підвищення ефективності якості надання медичної допомоги хворим БГМ є реальною перспективою. Воно може бути досягнуто за рахунок підвищення рівня підготовки лікарів поліклінік, швидкої допомоги і непрофільних стаціонарів по нейроінфекції, поліпшення діагностики в стаціонарах шляхом впровадження ПЛР, РЛА, вдосконалення бактеріологічної діагностики, визначення чутливості до антибактеріальних препаратів стандартизованими методами, включення в число рутинних методів обстеження визначення рівня лактату в спинномозковій рідині і крові, використання сучасних схем застосування антибактеріальних препаратів, об'єктивних методів оцінки їх ефективності та визначення на цій основі показань для їх заміни, максимально ефективне курсу лікування, впровадження в практику ОРИТ превентивної інтубації хворих з важким перебігом БГМ і раннього їх перекладу на ШВЛ, вдосконалення методів патогенетичної терапії.
Ю. Я. Венгеров, доктор медичних наук, професор
М. В. Нагібін, кандидат медичних наук, доцент
Т. Е. Мігманов, кандидат медичних наук, доцент
Р. Н. Бикова
В. Б. Ченцов, кандидат медичних наук
Г. В. Крючкова
Т. Ю. Смирнова
Т. І. Свистунова, кандидат медичних наук
В. А. Мясников
МДМСУ, КБ № 2, Москва
