1 Кузнєцова О.Ю. 2 Сирцева Є.Б. 1 Ольховик Т.І. 1 Міхальов М.А. 1 Соколова-Попова Т.А. 2 Савяк Л.М. 1
1 КГБУЗ «Красноярська міжрайонна клінічна лікарня № 7»
2 ФГБОУ ВО «Красноярський державний медичний університет імені професора В.Ф. Войно-Ясенецького »Міністерства охорони здоров'я РФ
У статті наводиться випадок успішного лікування хворий зі надважкої формою апластичної анемії в поєднанні з пароксизмальної нічний гемоглобінурія і хронічним гемолізом. Інтерес клінічного випадку в тому, що хворий одночасно проводилося лікування вираженого внутрішньосудинного гемолізу, обумовленого пароксизмальної нічний гемоглобінурія і надважкої форми апластичної анемії. З огляду на вираженість внутрішньосудинного гемолізу перед і після процедури алогенної трасплантації кісткового мозку, хворий проведено короткий індукційний курс терапії препаратом Соліріс (Екулізумаб) 600мг / сут в вену Д-8, Д-1, Д + 10. Алогенна трасплантації кісткового мозку хворий проведена від сиблинга (рідної сестри). В даний час функціонування трансплантата задовільний, без потреби в ростових факторів та інтересів замісних гемотрансфузіях. Проявів реакції «трансплантат проти господаря» не спостерігалося, була продовжена імуносупресивної терапії циклоспорином А.
апластична анемія
Соліріс
пароксизмальна нічна гемоглобінурія
трансплантація кісткового мозку (ткм)
захворювання крові
1. Савченко В.Г. Клінічні рекомендації з лікування апластичної анемії В.Г.. Савченко, Е.Н. Паровічнікова, Е.А. Михайлова, та ін .; ред. В.Г. Савченко. - Москва, 2014. - 23с.
2. Кулагін А.Д. Апластична анемія: иммунопатогенез, клініка, діагностика, лікування /А.Д. Кулагін, І.А. Лисуков, В.А. Козлов. - Новосибірськ: Наука, 2008. - 236 с.
3. Розвиток апластичної анемії: чому і що робити? [Електронний ресурс]. - Режим доступу: http://asosudy.ru/anemiya/razvitie-aplasticheskoj-anemii (дата звернення: 28.06.2017).
4. Кулагін А.Д., Лисуков І.А., Птушкін В.В. і ін. Національні клінічні рекомендації з діагностики та лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии / А.Д. Кулагін, І.А. Лисуков, В.В. Птушкін // Онкогематологія. - 2014. - № 2. - С. 3-11.
5. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія: Інформаційно-обозревательних брошура для лікарів-гематологів / ред. Кулагіна А.Д. - Наукове товариство медичних інновацій. -Москва: Література, 2015. - 29 с.
6. Kelly R. The pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and treatment with eculizumab / R. Kelly, S. Richards, P. Hillmen, A. Hill // Ther. Clin. Risk Manag. - 2009. - V.2009: 5. - P. 911-921.
7. Parker CJ Bone marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / CJ Parker // Hematol. Oncol. Clin. North Am. - 2009 року; 23: 333-46.
8. Hillmen P. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patientswith paroxysmal nocturnal hemoglobinuria / P. Hillmen, P. Muus, A. Roth et al. // Br. J. Haemotol. - 2013. -162 (1). - P. 62-73.
Це захворювання вперше було описано в 1888 р Паулем Ерліхом. Назва апластична анемія був запропоновано в 1904 р Чауфордом. Частота щорічної народження захворювання від 6 до 13 випадків на 1 000 000 населення. Апластична анемія (АА) - захворювання крові, при якому в результаті пригнічення кістково-мозкового кровотворення формується панцитопенія [1]. Імунна агресія, спрямована на гемопоетичні клітини - попередники за рахунок активності Т-лімфоцитів і кілерів, є основним механізмом порушення кровотворення при апластичної анемії. Відзначається гиперпродукция цитокінів, що пригнічують гемопоетичні клітини і стимулюють активацію Т-лімфоцитів [2]. В мікропрепаратах кісткового мозку при апластичної анемії відзначається повне спустошення кісткового мозку, присутні дрібні вогнища гемопоезу [3]. Мікрооточення кісткового мозку відіграє велику роль у розвитку гемопоетичних клітин і в функціонуванні кісткового мозку, яке в свою чергу залежить від мережі мікроциркуляції мозку. Щільність судин кісткового мозку (щільність мікроциркуляції) у хворих з апластичну анемію низька. Це відіграє певну роль в патофізіології недостатності мозку. Не виключено, що застосування проангіогенних агентів в терапії апластичної анемії відіграє певну роль у відновленні функції кісткового мозку.
Лікування апластичної анемії [2]:
- Терапія, спрямована на відновлення кісткового мозку.
- Замісна терапія компонентами крові, лікування і профілактика інфекційних ускладнень.
- Додаткові методи лікування апластичної анемії
- стероїди;
- спленектомія;
- стимулюючі колонії чинники.
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) - Хвороба Гарлея, хвороба Маркіафави - Мікеле, хвороба Штрюбінга - Маркіафави - це придбане, прогресуюче системне захворювання, при якому спостерігається внутрішньосудинний гемоліз. Захворюваність ПНГ досягає приблизно 1 випадок на 1000 000 жителів на рік. Причиною є соматична мутація в стовбурової клітини, розвивається тотальна цитопения із залученням до процесу тромбоцитів і лейкоцитів. Формуються тромбози, порушується діяльність багатьох органів, в тому числі фізіологічна і імунна неспроможність кісткового мозку [4]. Слід пам'ятати, що слід проводити диференційну діагностику пароксизмальної нічний гемоглобінурія у пацієнтів з цитопенії. Оскільки придбану недостатність клітин кровотворення можна диференціювати між такими захворюваннями, як апластична анемія, пороксізмальная нічнагемоглобінурія, мієлодиспластичний синдром, а також вікова дегенерація кісткового мозку у абсолютно здорових людей, і синдромах з непухлинним процесом, слід, у міру можливості, методом секвенування уточнювати патогенетичну мутацію при синдромі недостатності кровотворення.
Називають три форми пароксизмальної нічний гемоглобинурии:
- Класична форма з ознаками гемолізу.
- ПНГ у пацієнтів з апластичну анемію.
Субклінічна форма захворювання у пацієнтів без клінічних та лабораторних ознак гемолізу, але при наявності малого клону клітин з ознаками пароксизмальної нічний гемоглобинурии [4].
Лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии, представлене раніше: трансфузии компонентів крові, терапія гемолізу, дефіциту заліза, стимулятори розвитку молодих форм еритроцитів, протизапальні препарати. Головним чином, терапія носила симптоматичний і поліатівний характер [5].
Алогенна трансплантація кісткового мозку (ТКМ) на даний момент є єдиним радикальним методом лікування пароксизмальної нічний гемоглобинурии. ТКМ пов'язана з високою летальністю і розвитком ускладнень. Крім того, в посттрансплантаційного період іноді відбувається відновлення ПНГ-клона і рецидив пароксизмальної нічний гемоглобинурии [4].
У зв'язку з високим ризиком розвитку ускладнень алло-ТКМ проводиться при аплазії кровотворення (АА / ПНГ і АА / субклиническая ПНГ), а також при злоякісній клональной трансформації пароксизмальної нічний гемоглобинурии в Мієлодиспластичний синдром, гострий лейкоз [6].
На сьогоднішній день єдиним ефективним препаратом патогененіческой терапії пароксизмальної нічний гемоглобинурии є екулізумаб (Соліріс®, AlexionPharmaceuticals, Cheshire, CT). Екулізумаб - гуманізувати моноклональних антитіл, зв'язується з комплементом, що перешкоджає розщепленню групи С-компонента комплементу, при цьому пригнічується формування мембранатакующего комплексу [4; 7]. Ефективність призначення доведена тільки у пацієнтів, які перенесли трансфузию крові, або її компонентів. Препарат з обережністю застосовують у пацієнтів, що є носієм, або мають активну форму інфекції менінгококової Нейссер, що мають вроджений дефіцит комплементу. Також обережно необхідно застосовувати лікарський препарат у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю. Хоча існують повідомлення про успішне застосування екулізумаба у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю [8]. Призначення Соліріс у пацієнтів з пароксизмальною нічний гемоглобінурія зменшує ризик тромбозів, гемолітичних ускладнень, знімає частоту легеневої гіпертензії, слабкість, нападів апное. Препарат не впливає на апластичної симптом при пароксизмальної нічний гемоглобинурии. Препарат був рекомендований для застосування у хворих, в тому числі старше 65 років, з обережністю у підлітків 12-17 років.
Лікування складається з фази індукції (600 мг в / венно 4 тижні) і фази підтримуючої терапії (900мг в / венно протягом 5-го тижня і далі кожні 14 днів). Соліріс безпечний при тривалій застосуванні і дозволяє значно знизити частоту ускладнень і смертність пацієнтів з пароксизмальною нічний гемоглобінурія [7; 8]. В даний час екулізумаб застосовується у пацієнтів з пароксизмальною нічний гемоглобінурія при наявності тромботичних ускладнень, хронічного гемолізу з порушенням функції органів і систем, трансфузійної залежності внаслідок хронічного гемолізу, вагітності у пацієнток з пароксизмальної нічний гемоглобінурія.
Апластична анемія, за даними епідеміологічних досліджень, зустрічається в Європі, Північній Америці, Далекому та Близькому Сході. Досить часто Апластичнаанемія поширена в Кореї. В Європейських країнах поширеність апластичної анемії становить 2 випадки на 1 млн населення в рік при коливанні цього показника в залежності від конкретної країни від 0,6 до 3 і більше на 1 млн населення в рік. Апластична анемія часто поєднується з пароксизмальної нічний гемоглобінурія (ПНГ). Клон пароксизмальної нічний гемоглобинурии у хворих з апластичну анемію знаходять в 50% [5]. Апластична анемія в поєднанні з пароксизмальної нічний гемоглобінурія спостерігається в 2-4 випадках на 1 млн населення в рік.
Наводимо клінічний випадок діагностики і успішного лікування хворий з апластичну анемію надважкої форми в поєднанні з пароксизмальної нічний гемоглобінурія.
Пацієнт М.Я.В., 1993 року народження
Діагноз: Придбана ідіопатична апластична анемія, надважка форма. Курс комбінованої імуносупресивної терапії (тімоглобулін-22.01-26.01.16 р) + циклоспорин А). Алогенна споріднена трансплантація кісткового мозку (14.06.16 р).
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (12.2015 р). Хронічний внутрішньосудинний гемоліз.
Ускладнення: Транзиторная лікарська нефротоксичність (ЦсА). Вторинний гемосидероз.
Дебют захворювання з серпня 2015 року - поява рясних тривалих менструацій до 7 днів, підшкірнихкрововиливів від незначних травм, за медичною допомогою не зверталася. З листопада 2015 р поява крові в калі.
08.12.2015 р хвора екстрено госпіталізована в гематологічне відділення КМКБ №7 м Красноярська. У клінічній картині виражений анемічний синдром (виражена загальна слабкість, стомлюваність, запаморочення, задишка при ходьбі і фізичному навантаженні); геморагічний синдром (менаметроррагіі, підшкірні крововиливи, кров у калі).
В гемограмі еритроцити 1,32 * 1012 / л, ретикулоцити 72,5% 0, сфероцітоз, агрегація еритроцитів, гемоглобін 49 г / л, тромбоцити 16 * 109 / л, лейкоцити 2,66 * 109 / л, паличкоядерні 1%, сегментоядерні 4%, лімфоцити 87%, моноцити 7%, ШОЕ 52 мм / год. Мієлограма: пунктат значно зниженою клітинної. Мегакаріоцити в пунктаті не знайдені. Бластів немає. Проба Кумбса (пряма, непряма) - негативна. В біохімічному аналізі крові: Лактатдегідрогеназа- 1194,0 Од / л (N до 450 Од / л), білірубін загальний 22,2 ммоль / л (прямий - 5,6 ммоль / л, непрямий 16,6 ммоль / л). Трепанобиопсия: зміни відображають гіпоплазію кістковомозкового кровотворення. ПНГ-клон виявлено: серед гранулоцитів (FLAER-CD24) - 52,72%, серед моноцитів (FLAER-CD14) - 58%, на еритроцитах 11%.
Таким чином, на підставі гістологічного, цитологічного, імуноферментного типування - досліджень виставлений діагноз: Набута ідіопатична апластична анемія, надважка форма / пароксизмальна нічна гемоглобінурія, вперше виявлена.
Проводилась замісна - гемокомпонентной терапія (трансфузии еритроцитарної суспензії № 4, тромбоконцентрату № 40), симптоматична терапія.
У грудні 2015 р пацієнт заочно консультував професором НДІ дитячої онкології, гематології та трансплантології (ДОГіТ) ім. Р.М. Горбачової (Санкт-Петербург) д.м.н. А.Д. Кулагіна: рекомендовано HLA-типування пацієнта і сиблинга (рідна сестра). Але на той період часу сиблинг (сестра) перебувала на 7-му місяці вагітності. За результатами типування пацієнт і її сестра повністю сумісні.
У січні, березні 2016 р повторні заочні консультації в НДІ ДОГіТ ім. Р.М. Горбачової р Санкт-Петербурга: показано проведення алогенної спорідненої трансплантації кісткового мозку після пологів і припинення грудного вигодовування у родинного донора. З урахуванням вираженості внутрішньосудинного гемолізу для зниження ризиків процедури алогенних трансплантації кісткового мозку показано проведення короткого індукційного курсу терапії препаратом екулізумаб.
До моменту алогенних трансплантації кісткового мозку пацієнт неодноразово проходив стаціонарне лікування в гематологічним відділенні КМКБ № 7 м Красноярська, де проводилася гемокомпонентной терапія (трансфузии еритроцитарної суспензії, тромбоконцентрату).
Під час чергової госпіталізації в січні 2016 р проведено курс АТГ (тімоглобулін 800мг / курс) + ГКС. Терапію хвора перенесла задовільно, ознак сироваткової хвороби не було. З березня 2016 р розпочато прийом циклоспорину А в дозі 400 мг / сут, переносимість задовільна.
Госпіталізація у відділення трансплантації кісткового мозку ПСПбГМУ ім. академіка І.П. Павлова НДІ ДОГіТ ім. Р.М. Горбачової - 06.06.16 р Донор: сестра 1988 р.н., повністю сумісна з HLA-системі з великою і малою несумісністю по АВО-АII> ВIII).
Режим кондиціювання: флударабин 240 мг в / венне, бусульфан 520 мг per os, тімоглобулін 326 мг в / венне. Профілактика трансплантат проти господаря (РТПХ): циклоспорин 1560 мг в / венне, метотрексат 60 мг в / венне. Профілактика хронічного внутрішньосудинного гемолізу - екулізумаб 600 мг / сут в / венне Д-8, Д-1, Д + 10. 14.06.16г. проведена операція Алогенна трансплантація кісткового мозку. Введення препаратів режиму кондиціонування, трансфузию трансплантата перенесла без ускладнень. Протягом раннього посттрансплантаційного періоду спостерігалися ускладнення: токсичний гепатит 2 ст., На тлі введення метотрексату, проводилася терапія гепатопротекторами з позитивною динамікою; фебрильна нейтропенія, відповідь на тиенам.
Відновлення периферичної крові: лейкоцити> 1х109 / л / Д + 24; нейтрофіли> 0,5х109 / л / Д + 19, тромбоцити> 50х109 / л / Д + 20. Пункція кісткового мозку: Д + 28 - нормоклеточний кістковий мозок, все паростки представлені, каріотип 46, ХХ, донорський хімерізм 90-97%; Д + 43 / Д + 62 - в миелограмме все паростки представлені, хімерізм повний донорський (97%). Дослідження ПНГ-клона: Д + 24 - зберігається мінорний клон серед гранулоцитів (FLAER-CD24) - 0,01%, серед моноцитів (FLAER-CD14) - 0,01%; лабораторних і клінічних проявів внутрішньосудинного гемолізу немає. Д + 43 - ПНГ клон серед моноцитів і гранулоцитів не досягне детектується, серед еритроцитів - мінорний (CD59 - 0,55%). Д + 65 - серед моноцитів і гранулоцитів не досягне детектується, серед еритроцитів - мінорний (CD59 - 0,30%).
З Д + 23 переведена на пероральний прийом циклоспорину А 200 - 250 мг / добу. Ознак гострої реакції «трансплантат проти господаря» не було. Амбулаторно тривав прийом протимікробних, антибактеріальних, протигрибкових препаратів, з метою профілактики інфекційних ускладнень, в призначеній дозі. Щотижня хвора спостерігалася лікарями-гематологами р Красноярська, проводився контроль аналізів крові і біохімічних показників, а також корекція дози циклоспорину А.
У вересні 2016 р пацієнт знаходився на плановому обстеженні та лікуванні у відділенні ТКМ для дорослих ІДГіТ ім. Р.М. Горбачової р Санкт-Петербурга. Пункція кісткового мозку (Д + 97): нормоклеточний кістковий мозок, все паростки представлені, хімерізм повний донорський (90-97%). Гемограма: еритроцити 3,31 * 109 / л, гемоглобін 105 г / л, ретикулоцити 1,24% 0, тромбоцити 165 * 109 / л, лейкоцити 2,5 * 109 / л, нейтрофіли 71,8%. Дослідження ПНГ-клона (Д + 98): ПНГ-клон НЕ детектується.
Функціонування трансплантата задовільний, без потреби в ростових факторах, замісних гемотрансфузіях. Проявів реакції трансплантат проти господаря немає, продовжена імуносупресивної терапії циклоспорином А (125мг / добу), доза редукована в зв'язку з органічної токсичністю (гіперкреатинінемія).
Повторний плановий огляд з листопада 2016 року в відділенні трансплантації кісткового мозком для дорослих ІДГіТ ім. Р.М. Горбачової р Санкт-Петербурга. Пункція кісткового мозком (Д + 153): помірної клітінної кістковій мозок, все паростки представлені. Гемограма: еритроцити 3,58 * 109 / л, гемоглобін 116 г / л, ретикулоцитів 2,31% 0, тромбоцити 162 * 109 / л, лейкоцити 3,3 * 109 / л, нейтрофілі 65,9%. Дослідження ПНГ-клона (Д + 157): ПНГ-клон НЕ детектується. Функціонування трансплантата задовільний, без спожи в ростових факторів та інтересів замісніх гемотрансфузіях. Група крові донорська. Проявів реакції трансплантат проти господаря немає, триває імуносупресивної терапії циклоспорином А. Хвора продовжує спостерігатися у гематологів в відділенні трансплантації кісткового мозку для дорослих ІДГіТ ім. Р.М. Горбачової р Санкт-Петербурга і гематологів міста Красноярська.
Обговорення. Апластична анемія і пароксизмальна нічна гемоглобінурія - це два прогресуючих системних захворювання, які асоціюються з високою летальністю. Великий відсоток пацієнтів, у яких діагностується ця патологія, гинуть протягом 5 років. У нашого пацієнта в 22 роки була діагностована надважка форма АА з великим ПНГ-клоном, хронічним внутрішньосудинним гемолізом, що асоціюється, за літературними даними, з високим відсотком летальних тромботичних ускладнень. Від застосування гемокомпонентной, а також комбінованої імуносупресивної терапії (тімоглобулін + циклоспорин А) у пацієнта ефекту не спостерігалося. Залишався виражений анемічний, геморагічний синдром, глибока панцитопенія в гемограмі, ознаки внутрішньосудинного гемолізу. Єдино можливим методом лікування цього молодого пацієнта, в даній ситуації, стала алогенна ТКМ в поєднанні із застосуванням патогенетичної терапії ПНГ високотехнологічним препаратом - екулізумабом. У відділенні ТКМ ПСПбГМУ ім. академіка І.П. Павлова НДІ ДОГіТ ім. Р.М. Горбачової пацієнту було здійснено лікування: введення екулізумаба 600 мг на добу внутрішньовенно № 3 з наступною алогенною ТКМ від родинного донора, що призвело, в кінцевому рахунку, до одужання хворий. У пацієнта купейний анемічний, геморагічний синдром, нормалізувалися показники крові, зникли ознаки гемолізу, ПНГ-клон НЕ детектувався.
Таким чином, своєчасна висококваліфікована діагностика, сучасний підхід у терапії даного захворювання, забезпечили задовільний результат процесу у пацієнта, з поліпшенням клінічного стану і сприятливим прогнозом для здоров'я.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Кузнєцова О.Ю., Сирцева Є.Б., Ольховик Т.І., Міхальов М.А., Соколова-Попова Т.А., Савяк Л.М. КЛІНІЧНИЙ ВИПАДОК УСПІШНОГО ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТКИ З апластична анемія І пароксизмальної нічний гемоглобинурии З ВИКОРИСТАННЯМ ПРЕПАРАТУ Соліріс В перед- та посттрансплантаційного ПЕРІОДІ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 5 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26773 (дата звернення: 10.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
3. Розвиток апластичної анемії: чому і що робити?Ru/ru/article/view?
