Історично склалося так, що під терміном «антигістамінні препарати» розуміють кошти, що блокують Н1-гістамінові рецептори, а ліки, що впливають на Н2-гістамінові рецептори (циметидин, ранітидин, фамотидин та ін.), Називають Н2-гистаминоблокаторами. Перші використовуються для лікування алергічних захворювань, другі застосовуються в якості антисекреторних засобів.
Гістамін, цей найважливіший медіатор різних фізіологічних і патологічних процесів в організмі, був хімічно синтезований в 1907 році. Згодом його виділили з тканин тварин і людини (Windaus A., Vogt W.). Ще пізніше були визначені його функції: шлункова секреція, нейромедиаторная функція в ЦНС, алергічні реакції, запалення і ін. Через майже 20 років, в 1936 році, були створені перші речовини, що володіють антигістамінної активністю (Bovet D., Staub A.). І вже в 60-і роки доведена гетерогенність рецепторів в організмі до гістаміну і виділені три їх підтипи: Н1, Н2 і Н3, що розрізняються за будовою, локалізації та фізіологічним ефектам, що виникають при їх активації і блокаді. З цього часу починається активний період синтезу і клінічного тестування різноманітних антигістамінних препаратів.
Численні дослідження показали що гістамін, впливаючи на рецептори респіраторної системи, очей та шкіри, викликає характерні симптоми алергії, а антигістамінні препарати, селективно блокують Н1-тип рецепторів, здатні їх запобігати і лікувати.
Більшість використовуваних антигістамінних засобів має низку специфічних фармакологічних властивостей, які характеризують їх як окрему групу. Сюди відносяться такі ефекти: протисвербіжну, протинабряковий, антиспастический, антихолінергічний, антисеротоніновий, седативний і місцевоанестезуючий, а також попередження гістамініндуцірованного бронхоспазму. Деякі з них зумовлені не гистаминовой блокадою, а особливостями структури.
Антигістамінні препарати блокують дію гістаміну на Н1-рецептори по механізму конкурентного гальмування, причому їх спорідненість до цих рецепторів значно нижче, ніж у гістаміну. Тому дані лікарські засоби не здатні витіснити гістамін, пов'язаний з рецептором, вони тільки блокують незайняті або вивільняються рецептори. Відповідно, Н1-блокатори найбільш ефективні для попередження алергічних реакцій негайного типу, а в разі розвилася реакції попереджають викид нових порцій гістаміну.
За своєю хімічною будовою більшість з них відносяться до розчинним в жирах амінів, які володіють подібною структурою. Ядро (R1) представлено ароматичної і / або гетероциклічної групою і пов'язано за допомогою молекули азоту, кисню або вуглецю (Х) з аминогруппой. Ядро визначає виразність антигістамінної активності і деякі з властивостей речовини. Знаючи його склад, можна передбачити силу препарату і його ефекти, наприклад здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр.
Існує кілька класифікацій антигістамінних препаратів, хоча жодна з них не є загальноприйнятою. Згідно з однією з найбільш популярних класифікацій, антигістамінні препарати за часом створення підрозділяють на препарати першого і другого покоління. Препарати першого покоління прийнято також називати седативними (по домінуючому побічного ефекту), на відміну від неседативних препаратів другої генерації. В даний час прийнято виділяти і третє покоління: до нього відносяться принципово нові засоби - активні метаболіти, які виявляють, крім найвищої антигістамінної активності, відсутність седативного ефекту і характерного для препаратів другого покоління кардіотоксичної дії (див. Табл.).
Крім того, за хімічною будовою (в залежності від Х-зв'язку) антигістамінні препарати поділяють на кілька груп (етаноламіни, етілендіаміни, алкіламіни, похідні альфакарболіна, хінуклідину, фенотіазину, піперазину і пиперидина).
Антигістамінні препарати першого покоління (седативні). Всі вони добре розчиняються в жирах і, крім Н1-гістамінових, блокують також холінергічні, мускаринові і серотонінові рецептори. Будучи конкурентними блокаторами, вони зворотно зв'язуються з Н1-рецепторами, що обумовлює використання досить високих доз. Для них найбільш характерні наступні фармакологічні властивості.
- Седативну дію, визначається тим, що більшість антигістамінних препаратів першої генерації, легко розчиняючись в ліпідах, добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і зв'язуються з Н1-рецепторами головного мозку. Можливо, їх седативний ефект складається з блокування центральних серотонінових і ацетилхолінових рецепторів. Ступінь прояву седативного ефекту першого покоління варіює у різних препаратів і у різних пацієнтів від помірної до вираженої і посилюється при поєднанні з алкоголем і психотропними засобами. Деякі з них використовуються як снодійні (доксиламіну). Рідко замість седатации виникає психомоторне збудження (частіше в среднетерапевтических дозах у дітей і у високих токсичних у дорослих). Через седативного ефекту більшість ліків не можна використовувати в період виконання робіт, що вимагають уваги. Всі препарати першого покоління потенціюють дію седативних і снодійних ліків, наркотичних і ненаркотичних анальгетиків, інгібіторів моноамінооксидази і алкоголю.
- Анксіолітичну дію, властиве гідроксизину, може бути обумовлено придушенням активності в певних ділянках підкіркової області ЦНС.
- Атропіноподібні реакції, пов'язані з антихолінергічними властивостями препаратів, найбільш характерні для етаноламінів і етилендіаміном. Виявляються сухістю в роті й носоглотці, затримкою сечі, запорами, тахікардією та порушеннями зору. Ці властивості забезпечують ефективність обговорюваних засобів при неалергічних риніті. У той же час вони можуть підсилити обструкцію при бронхіальній астмі (у зв'язку зі збільшенням в'язкості мокротиння), викликати загострення глаукоми і привести до інфравезікальной обструкції при аденомі передміхурової залози та ін.
- Протиблювотний і Протизахитувальна ефект також, ймовірно, пов'язані з центральним холінолітичною дією препаратів. Деякі антигістамінні (дифенгидрамин, прометазин, ціклізін, меклізін) кошти зменшують стимуляцію вестибулярних рецепторів і пригнічують функцію лабіринту, в зв'язку з чим можуть використовуватися при хворобах руху.
- Ряд Н1-гистаминоблокаторов зменшує симптоми паркінсонізму, що обумовлено центральним інгібуванням ефектів ацетилхоліну.
- Протикашльову дію найбільш характерно для дифенгидрамина, воно реалізується за рахунок безпосередньої дії на кашльовий центр в довгастому мозку.
- Антисеротоніновий ефект, властивий насамперед ципрогептадину, обумовлює його застосування при мігрені.
- Альфа 1 блокуючий ефект з периферичної вазодилатацією, особливо властивий антигістамінних препаратів фенотіазинового ряду, може приводити до транзиторному зниження артеріального тиску у чутливих осіб.
- Місцевоанестезуючий (кокаіноподобное) дію характерно для більшості антигістамінних засобів (виникає внаслідок зниження проникності мембран для іонів натрію). Дифенгидрамин і прометазин є більш сильними місцевими анестетиками, ніж новокаїн. Разом з тим вони мають системними хинидиноподобное ефектами, що проявляються подовженням рефрактерної фази і розвитком шлуночкової тахікардії.
- Тахіфілаксія: зниження антигістамінної активності при тривалому прийомі, що підтверджує необхідність чергування лікарських засобів кожні 2-3 тижні.
- Слід зазначити, що антигістамінні препарати першого покоління відрізняються від другого покоління короткочасністю впливу при відносно швидкому настанні клінічного ефекту. Багато з них випускаються в парентеральних формах. Все вищесказане, а також низька вартість визначають широке використання антигістамінних засобів і в наші дні.
Більш того, багато якостей, про які йшла мова, дозволили зайняти «старим» антигістамінні засоби свою нішу в області лікування деяких патологій (мігрень, порушення сну, екстрапірамідні розлади, тривога, заколисування і ін.), Які не пов'язані з алергією. Чимало антигістамінних препаратів першого покоління входить до складу комбінованих препаратів, що застосовуються при застуді, як заспокійливі, снодійні та інші компоненти.
Найбільш часто використовуються хлоропирамин, діфенгідрамін, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол і гидроксизин.
Хлоропирамин (Супрастин) - один з найбільш широко застосовуваних седативних антигістамінних препаратів. Має значну антигістамінну активність, периферичних антихолінергічною і помірним спазмолітичну дію. Ефективний в більшості випадків для лікування сезонного і цілорічного алергічного рінокон'юнктівіта, набряку Квінке, кропив'янки, атопічного дерматиту, екземи, свербежу різної етіології; впарентеральної формі - для лікування гострих алергічних станів, що вимагають невідкладної допомоги. Передбачає широкий діапазон використовуваних терапевтичних доз. Чи не накопичується в сироватці крові, тому не викликає передозування при тривалому застосуванні. Для Супрастин характерно швидке настання ефекту і короткочасність (в тому числі і побічного) дії. При цьому хлоропирамин може комбінуватися з неседативні Н1-блокаторами з метою збільшення тривалості протиалергічну дію. Супрастин в даний час є одним з найбільш продаваних антигістамінних препаратів в Росії. Це об'єктивно пов'язано з доведеною високою ефективністю, керованістю його клінічного ефекту, наявністю різних лікарських форм, в тому числі і ін'єкційних, і невисокою вартістю.
Дифенгидрамин (Димедрол), - один з перших синтезованих Н1-блокаторів. Він має досить високу антигістамінну активність та знижує вираженість алергічних і псевдоаллергических реакцій. За рахунок істотного холинолитического ефекту має протикашльову, протиблювотну дію і в той же час викликає сухість слизових, затримку сечовипускання. Внаслідок ліпофільності Димедрол дає виражену седатации і може використовуватися як снодійне. Надає значний місцевоанестезуючий ефект, внаслідок чого іноді застосовується як альтернатива при непереносимості новокаїну і лідокаїну. Димедрол представлений в різних лікарських формах, в тому числі і для парентерального застосування, що визначило його широке використання в невідкладній терапії. Однак значний спектр побічних ефектів, непередбачуваність наслідків і впливу на ЦНС вимагають підвищеної уваги при його застосуванні і по можливості використання альтернативних засобів.
Клемастин (тавегіл) - високоефективний антигістамінний препарат, подібний за дії з дифенгідраміном. Має високу антихолінергічну активність, проте в меншій мірі проникає через гематоенцефалічний бар'єр, чим і обумовлена невисока частота спостереження седативного ефекту - до 10%. Також існує в ін'єкційній формі, яка може використовуватися як додатковий засіб при анафілактичний шок і ангіоневротичний набряк, для профілактики і лікування алергічних і псевдоаллергических реакцій. Однак відома гіперчутливість до клемастину і іншим антигістамінні засоби, які мають подібну до них хімічною структурою.
Діметенден (Феністил) - найбільш близький до антигістамінних препаратів другого покоління, від препаратів першого покоління відрізняється значно меншою виразністю седативного і мускаринового ефекту, високою протиалергічною активністю і тривалістю дії.
Таким чином, антигістамінні засоби першого покоління, що впливають як на Н1-, так і на інші рецептори (серотонінові, центральні і периферичні холінорецептори, aльфа-адренорецептори), мають різні ефектами, що визначило їх застосування при безлічі станів. Але вираженість побічних дій не дозволяє розглядати їх як препарати першого вибору при лікуванні алергічних захворювань. Досвід, накопичений при їх застосуванні, дозволив розробити препарати односпрямованого дії - друге покоління антигістамінних засобів.
Антигістамінні препарати другого покоління (неседативні). На відміну від попереднього покоління вони майже не мають седативну і холинолитическим ефектами, а відрізняються вибірковістю дії на Н1-рецептори. Однак для них у різному ступені відзначений кардіотоксичного ефекту.
Найбільш загальними для них є такі властивості.
- Висока специфічність і висока спорідненість до Н1-рецепторів при відсутності впливу на холінового і серотонінові рецептори.
- Швидке настання клінічного ефекту і тривалість дії. Пролонгація може досягатися за рахунок високого зв'язування з білком, кумуляції препарату і його метаболітів в організмі і уповільнене виведення.
- Мінімальний седативний ефект при використанні препаратів в терапевтичних дозах. Він пояснюється слабким проходженням гематоенцефалічного бар'єру внаслідок особливостей структури цих коштів. У деяких особливо чутливих осіб може спостерігатися помірна сонливість.
- Відсутність тахіфілаксії при тривалому застосуванні.
- Здатність блокувати калієві канали серцевого м'яза, що асоціюється з подовженням інтервалу QT і порушенням ритму серця. Ризик виникнення даного побічного ефекту збільшується при поєднанні антигістамінних засобів з протигрибковими (кетоконазолом і интраконазолом), макролідами (еритроміцином і кларитроміцином), антидепресантами (флуоксетином, сертраліном і пароксетином), при вживанні грейпфрутового соку, а також у пацієнтів з вираженими порушеннями функції печінки.
- Відсутність парентеральних форм, однак деякі з них (азеластин, левокабастин, баміпін) є у вигляді форм для місцевого застосування.
Нижче представлені антигістамінні засоби другої генерації з найбільш характерними для них властивостями.
Лоратадин (Кларитин) - один з найбільш купованих препаратів другого покоління, що цілком зрозуміло і логічно. Його антигістамінна активність вище, ніж у астемизола і терфенадину, внаслідок більшої міцності зв'язування з периферичними Н1-рецепторами. Препарат позбавлений седативного ефекту і не потенціює дію алкоголю. Крім того, лоратадин практично не взаємодіє з іншими лікарськими засобами та не володіє кардіотоксичної дії.
Перелічені нижче антигістамінні засоби відносяться до препаратів місцевої дії і призначені для купірування локальних проявів алергії.
Азеластин (аллергодил) - високоефективний засіб для лікування алергічного риніту і кон'юнктивіту. Застосовуваний у вигляді назального спрею і очних крапель азеластин практично позбавлений системного дії.
Цетиризин (Зіртек) - високоселективний антагоніст периферичних Н1-рецепторів. Є активним метаболітом гідроксизину, що володіє набагато менш вираженим седативну дію. Цетиризин майже не метаболізується в організмі, і швидкість його виведення залежить від функції нирок. Характерною його особливістю є висока здатність проникнення в шкіру і, відповідно, ефективність при шкірних проявах алергії. Цетиризин ні в експерименті, ні в клініці не показав будь-якого аритмогенного впливу на серце.
висновки
Отже, в арсеналі лікаря є достатня кількість антигістамінних препаратів з різними властивостями. При цьому необхідно пам'ятати, що вони забезпечують лише симптоматичне полегшення при алергії. Крім того, в залежності від конкретної ситуації можна використовувати як різні препарати, так і різноманітні їх форми. Для лікаря також важливо пам'ятати про безпеку антигістамінних засобів.
До недоліків більшості антигістамінних препаратів 1-го покоління відноситься феномен тахіфілаксії (звикання), що вимагає зміни препарату кожні 7-10 днів, хоча, наприклад, для диметиндену (Феністил) і клемастина (тавегіл) показана ефективність протягом 20 днів без розвитку тахіфілаксії ( Kirchhoff CH et al., 2003; Koers J. et al., 1999).
Тривалість дії від 4-6 годин для дифенгидрамина, 6-8 годин у диметиндену, до 12 (а в деяких випадках і 24) годин у клемастина, тому препарати призначаються 2-3 рази на добу.
Незважаючи на перераховані вище недоліки, антигістамінні препарати 1-го покоління займають міцні позиції в алергологічної практиці, особливо в педіатрії та геріатрії (Лусс Л. В., 2009). Наявність ін'єкційних форм даних лікарських засобів робить їх незамінними в гострих і невідкладних ситуаціях. Додатковий антихолінергічний ефект хлоропіраміну значно зменшує свербіж та шкірні висипання при атопічний дерматит у дітей; знижує обсяг назальної секреції і купірування чхання при ГРВІ. Терапевтичний ефект антигістамінних препаратів 1-го покоління при чханні і кашлі значною мірою може бути обумовлений блокадою Н1 і мускаринових рецепторів. Ципрогептадин і клемастин поряд з Антігістаміновие дією володіють вираженою антисеротонінового ефекту. Діментіден (Феністил) додатково пригнічує дію інших медіаторів алергії, зокрема кининов. Більш того, встановлена нижча вартість антигістамінних засобів 1-го покоління в порівнянні з препаратами 2-го покоління.
Вказується ефективність пероральних антигістамінних препаратів 1-го покоління, не рекомендується їх використання в комбінації з оральними деконгестантами у дітей.
Отже, перевагами антигістамінних препаратів 1-го покоління є: тривалий досвід (протягом 70 років) застосування, хороша вивченість, можливість дозованого застосування їх у дітей грудного віку (для диметиндену), незамінність при гострих алергічних реакціях на харчові продукти, лікарські препарати, укуси комах, при проведенні премедикації, в хірургічній практиці.
Особливостями анігістамінних препаратів 2-го покоління є висока спорідненість (афінність) до Н1-рецепторів, тривалість дії (до 24 годин), низька прохідність через гематоенцефалічний бар'єр в терапевтичних дозах, відсутність інактивації препарату їжею, відсутність тахіфілаксії. Практично дані препарати не піддаються метаболізму в організмі. Не викликають розвиток седативного ефекту, проте у деяких пацієнтів може спостерігатися сонливість при їх використанні.
Переваги антигістамінних препаратів 2-го покоління полягає в наступному:
- У препаратів 2-го покоління за рахунок їх ліпофобних і поганого проникнення через гематоенцефалічний бар'єр практично відсутній седативний ефект, хоча у деяких хворих він може спостерігатися.
- Тривалість дії до 24 годин, тому більшість з цих препаратів призначається один раз на добу.
- Відсутність звикання, що робить можливим призначення протягом тривалого часу (від 3 до 12 місяців).
- Після відміни препарату терапевтичний ефект може тривати протягом тижня.
Антигістамінні препарати 2-го покоління характеризуються протиалергічну і протизапальну дію. Описано певні антиалергічні ефекти, однак їх клінічне значення залишається неясним.
Тривала (роки) терапія пероральними антигістамінними засобами як першого, так і другого покоління безпечна. Деякі, але не всі препарати цієї групи піддаються метаболізму в печінці під дією системи цитохрому Р450 і можуть взаємодіяти з іншими лікарськими речовинами. Встановлено безпеку і ефективність пероральних антигістамінних засобів у дітей. Їх можна призначати навіть маленьким дітям.
Таким чином, маючи настільки широке коло антигістамінних препаратів, лікар має можливість вибирати лікарський засіб в залежності від віку пацієнта, конкретної клінічної ситуації, діагнозу. Антигістамінні препарати 1-го і 2-го покоління залишаються невід'ємною частиною комплексного лікування алергічних захворювань у дорослих і дітей.
література
- Гущин І. С. Антигістамінні препарати. Посібник для лікарів. М .: Авентіс Фарма, 2000., 55 с.
- Коровіна Н. А., Чебуркін А. В., Захарова І. Н., Заплатников А. Л., Рєпіна Е. А. Антигістамінні препарати в практиці дитячого лікаря. Рук-во для лікарів. М., 2001., 48 с.
- Лусс Л. В. Вибір антигістамінних препаратів в лікуванні алергічних і псевдоаллергических реакцій // Ріс. алергологічний журнал. 2009, № 1, с. 1-7.
- ARIA // Allergy. 2008. V. 63 (Suppl. 86). P. 88-160
- Gillard M., Christophe B., Wels B., Chaterlian P., Peck M., Massingham R. Second generation H1 antagonists potency versus selectivity // Annual Meeting of The European Hisamine Research Society, 2002 22 may, Eger, Hungary.
О. Б. Полосьянц, кандидат медичних наук
МКЛ № 50, Москва
Контактна інформація про автора для листування: 127206, Росія, Москва, вул. Вучетича, д. 217
Купити номер з цією статтей в pdf
