Антигістамінні засоби - це лікарські засоби, повністю або частково пригнічують дію гістаміну. Гістамін є найважливішим медіатором різних фізіологічних і патологічних процесів в організмі. Підвищення його концентрації викликає спазм гладких м'язів і бронхів, розширення кровоносних судин, зниження артеріального тиску, збільшення проникності капілярів, посилення секреції шлункового соку і т. Д.
Доцільність застосування антигістамінних препаратів обумовлена збільшенням протягом останніх років числа хворих алергічними реакціями: кропив'янку, атопічний дерматит, алергічний риніт і кон'юнктивіт (поліноз). Ці стани, як правило, не є жізнеугрожающімі, однак вимагають активного терапевтичного втручання, яке повинно бути ефективним, безпечним і добре стерпним пацієнтами.
Дана група лікарських препаратів запобігає або усуває надмірні фізіологічні ефекти ендогенного гістаміну в організмі шляхом зниження його концентрації в тканинах, а також за допомогою блокади гістамінових рецепторів. Більшість використовуваних антигістамінних засобів має низку специфічних фармакологічних властивостей, які характеризують їх як окрему групу. До них відносяться протівозудний, протинабряковий, антиспастический, антихолінергічний, антисеротоніновий, седативний і місцевоанестезуючий ефекти, а також профілактика гістамініндуцірованного бронхоспазму.
Перші речовини, що володіють антигістамінної активністю, були синтезовані в 1920-х рр. У 1960-і рр. були виділені три підтипи рецепторів до гістаміну: Н1, Н2 і Н3, що розрізняються за будовою, локалізації та фізіологічним ефектам, що виникають при їх активації і блокаді [1].
Антигістамінний ефект, що розвивається при блокаді рецепторів гістаміну 1-го типу, використовується переважно в алергології, а також з метою досягнення седативного, снодійного або противорвотного дії.
Антигістамінний ефект, що розвивається при блокаді рецепторів гістаміну 2-го типу, використовується в гастроентерології для придушення гістамінозавісімую секреції соляної кислоти обкладочнимі клітинами фундального залоз шлунка.
Існує кілька класифікацій антигістамінних препаратів. В основу найбільш популярною класифікації Н1-гистаминоблокаторов був покладений їх седативний ефект [2].
За ступенем седативну активність виділяють три групи, або «покоління», антигістамінних засобів: Н1-антагоністи 1-го покоління, що володіють помітним седативним ефектом; Н1-антагоністи 2-го покоління, що не дають седативного ефекту в рекомендованій терапевтичній дозі, однак, при збільшенні дози, що проявляють седативний ефект; і Н1-антагоністи 3-го покоління, що не викликають ознак седації навіть при перевищенні терапевтичної дози. Крім того, Н1-антагоністи 3-го покоління крім найвищої антигістамінної активності не викликають кардіотоксичної дії, характерного для препаратів 2-го покоління.
Н1-антагоністи 1-го покоління
Всі антигістамінні препарати 1-го покоління добре розчиняються в жирах і, крім Н1-гістамінових, блокують також холінергічні, мускаринові і серотонінові рецептори. Розчинність в ліпідах визначається їх седативну дію. В результаті липофильности Н1-гістамінові блокатори добре проникають через гематоенцефалічний бар'єр і блокують Н1-рецептори головного мозку. Ступінь прояву седативного ефекту препаратів 1-го покоління варіює від помірної до вираженої, посилюючись при їх спільному прийомі з алкоголем або психотропними засобами. У зв'язку з цим деякі з Н1-гістамінових блокаторів навіть використовуються як снодійні (доксиламіну). Однак замість седатации іноді (на тлі прийому великих доз) виникає зворотний - збудливий ефект, так зване психомоторне збудження. Через седативного ефекту більшість препаратів 1-го покоління не можна використовувати в період виконання робіт, що потребують підвищеної уваги.
Іншим психотропний ефект, властивим окремим представникам (гидроксизин) Н1-гістамінових блокаторів першого покоління, є анксіолітичну дію, обумовлену пригніченням активності центральної нервової системи в певних ділянках підкіркової області.
Атропіноподібні реакції найбільш характерні для етаноламінів і етилендіаміном. Ці ефекти проявляються сухістю в роті й носоглотці, затримкою сечі, запорами, тахікардією та порушеннями зору.
Дана властивість Н1-гістамінових блокаторів може посилити бронхообструкцію при бронхіальній астмі (у зв'язку зі збільшенням в'язкості мокротиння), викликати загострення глаукоми і привести до інфравезікальной обструкції при аденомі передміхурової залози, в зв'язку з чим їх застосування у коморбідних хворих повинно бути максимально обмежено. Протиблювотний і Протизахитувальна ефекти антигістамінних препаратів 1-го покоління також пов'язані з їх центральною холінолітичною дією. Дифенгидрамин, прометазин, ціклізін, меклізін зменшують стимуляцію вестибулярних рецепторів і пригнічують функцію лабіринту, в зв'язку з чим можуть використовуватися при хворобах руху. Ряд Н1-гистаминоблокаторов, пригнічуючи центральні ефекти ацетилхоліну, зменшують симптоми паркінсонізму.
Протикашльову дію, яке реалізується за рахунок безпосередньої дії на кашльовий центр в довгастому мозку, найбільш характерно для дифенгидрамина. Антисеротоніновий ефект, властивий, перш за все, ципрогептадину, обумовлює його застосування при мігрені.
Альфа-1-блокуючий ефект з периферичної вазодилатацією, особливо властивий антигістамінних препаратів фенотіазинового ряду, може приводити до транзиторному зниження артеріального тиску. Також для більшості антигістамінних засобів 1-го покоління властиво місцевоанестезуючу дію, що виникає внаслідок зниження проникності мембран для іонів натрію. Дифенгидрамин і прометазин є більш сильними місцевими анестетиками, ніж новокаїн. Разом з тим вони мають системними хинидиноподобное ефектами, що проявляються подовженням рефрактерної фази і розвитком шлуночкової тахікардії.
Всі перераховані вище якості дозволили антигістамінні засоби 1-го покоління зайняти клінічну нішу в області лікування таких не пов'язаних з алергією захворювань, як мігрень, порушення сну, екстрапірамідні розлади, тривога і заколисування. Деякі антигістамінні препарати 1-го покоління входять до складу комбінованих препаратів, що застосовуються при застуді, з метою надання заспокійливого і снодійного ефекту (рис.).
Антигістамінні препарати 1-го покоління відрізняються від 2-го покоління короткочасністю впливу при відносно швидкому настанні клінічного ефекту, тому багато хто з них випускаються в парентеральних формах.
Н1-антагоністи 2-го покоління
Поява нової генерації антигістамінних засобів значно розширило можливості їх використання в клінічній практиці для лікування алергічних захворювань. Для всіх антигістамінних препаратів 2-го покоління характерна висока специфічність і висока спорідненість до Н1-рецепторів при відсутності впливу на холінового і серотонінові рецептори, тому, на відміну від попереднього покоління, препарати 2-го покоління практично не мають седативну і холинолитическим ефектами. Швидке настання ефекту і його пролонгація може досягатися за рахунок високого зв'язування препаратів з білками-переносниками, їх акумуляції в організмі, а також уповільнене виведення. Мінімальний седативний ефект при використанні препаратів в терапевтичних дозах пояснюється слабким проходженням гематоенцефалічного бар'єру внаслідок особливостей структури цих коштів. У деяких особливо чутливих осіб може спостерігатися помірна сонливість, яка рідко буває причиною скасування препарату. Необхідно відзначити, що при тривалому застосуванні препаратів цієї групи відсутні явища звикання, резистентності і тахифилаксии [3].
Однак є і «зворотний бік медалі». Антигістамінні блокатори 2-го покоління мають здатність блокувати калієві канали серцевого м'яза, що асоціюється з подовженням інтервалу QT, порушеннями ритму серця і збільшенням ризику раптової смерті. Імовірність виникнення даних побічних ефектів збільшується у пацієнтів з вираженими порушеннями функції печінки, а також при поєднанні антигістамінних засобів з протигрибковими препаратами (кетоконазол, ітраконазол), макролідами (еритроміцин, кларитроміцин) і антидепресантами (флуоксетин, сертралін, пароксетин).
Крім того, слід мати на увазі, що для деяких препаратів 2-го покоління (терфенадин, астемізол) характерний кардіотоксичного ефекту, який не пов'язаний з їх антигістамінну активність і, отже, є специфічним для певних препаратів, а не всього класу Н1-гистаминоблокаторов 2 -го покоління. На підтвердження цього факту в клінічних дослідженнях акривастина, цетиризину, ебастину, фексофенадина, норастемізол і дескарбоетоксилоратадину кардіотоксичного ефекту не з'являлися [4].
Таким чином, до переваг антигістамінних препаратів 2-го покоління відносяться більш широкий спектр показань для застосування (бронхіальна астма, атопічний дерматит, поліноз, алергічний риніт) і наявність додаткових протиалергічних ефектів: здатності стабілізувати мембрани тучних клітин, пригнічувати накопичення еозинофілів в дихальних шляхах.
Н1-антагоністи 3-го покоління
Н1-антагоністи 3-го покоління в даний час представлені двома препаратами - цетиризином і фексофенадину. Даний клас лікарських засобів принципово відрізняється від своїх попередників тим, що препарати цієї групи є активними метаболітами антигістамінних препаратів попереднього покоління. Їх найголовнішою перевагою є відсутність впливу на інтервал QT. У терапевтичних дозах антигістамінні препарати 3-го покоління викликають седативний ефект надзвичайно рідко, він не буває настільки вираженим, щоб стати причиною відміни препарату. Крім того, іншим очевидною перевагою представників цієї групи є відсутність феномена тахифилаксии, що дає можливість проводити тривалі курси протиалергічного лікування.
Н1-антагоністи 3-го покоління близькі до ідеальних протиалергічну препаратів, а їх удосконалення направлено на ліквідацію навіть мінімального седативного ефекту, прискорення всмоктування пероральних препаратів і розподіл їх в органах-мішенях, а також підвищення біодоступності і тривалості періоду напіввиведення. Більш того, розробники антигістамінних препаратів 3-го покоління переслідують можливість прийому препаратів один раз на добу і збереження його клінічного ефекту протягом 24 год при відсутності необхідності в корекції режиму дозування у хворих з порушеною функцією печінки і нирок [5]. Відсутність клінічно значущої взаємодії з іншими лікарськими засобами в умовах вимушеної поліпрагмазії, збільшення протизапальної активності і здатності препаратів модифікувати активацію епітеліальних клітин здатні зробити дане покоління антигістамінних засобів практично бездоганним.
література
- Полосьянц О. Б., Силіна Е. Г. Антигістамінні препарати: від димедролу до телфаст // Лікуючий Лікар. 2001, № 3, с. 1-7.
- Левін Я. І., Ковров Г. В. Антигістамінні препарати і седація // Алергологія. 2002 № 3.
- Малахов А. Б., Волков І. К., Малахова-Капанадзе М. А. Антигістамінні препарати і їх місце в терапії алергічних захворювань // Довідник поліклінічного лікаря. 2007, № 1, с. 23-28.
- Смолень І. В., Смирнов Н. А. Сучасні антигістамінні препарати // Нові ліки та новини фармакотерапії. 1999 року, № 5.
- Тузлукова Е. Б., Ільїна Н. І., Лусс Л. В. Антигістамінні препарати // Російський медичний журнал. 2002 т. 10, № 5, с. 269-272.
А. Л. Верткін, доктор медичних наук, професор
А. С. Скотников, кандидат медичних наук
М. А. Фельдман
ГБОУ ВПО МДМСУ ім. А. І. Євдокимова МОЗ РФ, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
