1 Югай К.С. 1 Бейнікова І.В. 1 Снитіна В.А. 1 Молотов-Лучанський В.Б. 1 Муравльов Л.Є. 1 Бакірова Р.Е. 1 Клюєв Д.А. 1
1 Карагандинський державний медичний університет
Метою огляду є аналіз літературних даних про різні варіанти перебігу гострого пошкодження нирок, викликаного сурогатами алкоголю, і пошуку ряду факторів, що визначають тяжкість ураження ниркової тканини. Дана характеристика основних гістопатологічних, лабораторних і клінічних маркерів токсичного ураження нирок, викликаних сурогатами алкоголю. Обговорюється роль мутації гена HIF-1, що відповідає за синтез гіпоксія-індукованого фактора, в розвитку гострого пошкодження нирок, викликаного сурогатами алкоголю. Показано, що різні варіанти мутацій в генах, що відповідають за синтез молекул міжклітинної адгезії, таких як ICAM1, P і Е-селектину, В71, впливають на результат пошкодження паренхіми нирок при інтоксикації сурогатами алкоголю. Потрібне подальше поглиблене дослідження механізмів розвитку нефропатії при гострих отруєннях, викликаних сурогатами алкоголю.
гостре ниркове пошкодження
сурогати алкоголю
етиленгліколь
метанол
1. Кучина Е. В. Судово-медична діагностика отруєнь деякими видами сурогатів алкоголю: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва, 2008.
2. Acker CG, Singh AR, Flick RP et al. A trial of thyroxine in acute renal failure // Kidney Int. - 2000. - Vol. 57. - P. 293-¬298.
3. Ashworth SL, Southgate EL, Sandoval RM et al. ADF / cofilin mediates actin cytoskeletal alterations in LLC¬PK cells during ATP depletion // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2003. - Vol. 284. - P. F852¬-F862.
4. Basile DP, Donohoe D., Roethe K., Osborn JL Renal ischemic injury results in permanent damage to peritubular capillaries and influences long-term function // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. F887¬-F899.
5. Bogomolova IN, Bukeshov MK, Bogomolov DV The forensic medical diagnosis of intoxication of alcohol surrogates by morphological findings // Sud Med Ekspert. - 2004. - Vol. 47, № 5. - P.2-5.
6. Cheng CW, Rifai A., Ka SM et al. Calcium¬binding proteins annexin A2 and S100A6 are sensors of tubular injury and recovery in acute renal failure // Kidney Int. - 2005. - Vol. 68. - P. 2694¬-2703.
7. Friedewald JJ, Rabb H. Inflammatory cells in ischemic acute renal failure // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66. - P. 486-¬490.
8. Himmelfarb J., McMonagle E., Freedman S. et al. The PICARD Group: Oxidative stress is increased in critically ill patients with acute renal failure // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol. 15. - P. 2449¬-2456.
9. Lamminpaa A., Vilska J. Acid-base balance in alcohol users seen in an emergency room // Vet Hum Toxicol. - 1991. - Vol. 33. - Р. 482-485.
10. Lanugos O., Wald R., O'Bell JW et al. Epidemiology and outcomes of acute renal failure in hospitalized patients: a national survey // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2006. - Vol. 1. - P. 43-¬51.
11. Liu Y. New insights into epithelial¬ - mesenchymal transition in kidney fibrosis // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 21. - P. 212-¬222.
12. McKee M., Suzcs S., Salivary A., Adany R. et al. The composition of surrogate alcohols consumed in Russia // Alcohol Clin Exp Res. - 2005. - Vol. 29, № 10. - 1884-1888.
13. Molitoris BA Actin cytoskeleton in ischemic acute renal failure // Kidney Int. - 2004. - Vol. 66. - P. 871¬-883.
14. Porter WH, Rutter PW, Bush BA, Pappas AA, Dunnington JE Ethylene glycol toxicity: the role of serum glycolic acid in hemodialysis // J Toxicol Clin Toxicol. - 2001. - Vol. 39, № 6. - P. 607-615.
15. Rehm M., Bruegger D., Christ F. et al. Shedding of the endothelial glycocalyx in patients undergoing major vascular surgery with global and regional ischemia // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 1896-1906.
16. Shilliday IR, Sherif M. Calcium channel blockers for preventing acute tubular necrosis in kidney transplant recipients // Cochrane Database Syst. Rev. - 2007. - Vol. 17 (4): CD003421.
17. Stonys A., Kuzminskis V., Seputyte A., Astasauskaite S., Jeseviciute A. Acute renal failure in patients with alcoholic surrogate intoxication // Medicina (Kaunas). - 2007. - Vol. 43, № 1. - P. 36-39.
18. Tabatabai E., Salimi S., Mohammadoo-khorasani M., Yaghmaei M. et al. KE and EE genotypes of ICAM-1 gene K469E polymorphism is associated with severe preeclampsia // Disease Markers. - 2014. Article ID 124941, 5 pages.
Гостре пошкодження нирок (ОПП) асоціюється зі збільшенням захворюваності та смертності, а також з подовженням часу перебування в стаціонарі, підвищенням внутрішньолікарняної летальності в 4,1 рази [10]. Морфологічними особливостями ОПП є стирання і втрата кордону проксимальних канальців, плямистість тубулярних клітин, фокальное розширення проксимальних і дистальних відділів канальців, галузі клітинної регенерації. Зони тубулярного некрозу практично не визначаються або зустрічаються тільки в зовнішній області медуллярного шару нирок [7]. Однак як збірне поняття, що відображає дані морфологічні зміни, ми будемо далі використовувати термін «гострий тубулярний некроз». Отруєння сурогатами алкоголю (СА) є однією з основних причин розвитку гострого тубулярного некрозу.
Метою огляду є аналіз літературних даних про різні варіанти перебігу гострого пошкодження нирок, викликаного СА, і пошуку ряду факторів, що визначають тяжкість ураження ниркової тканини.
У дослідженні причин передчасної смерті чоловіків працездатного віку McKee M. et al. [12] показали, що значна частина чоловічого населення Російської Федерації (7,3%) вживала різні СА. Клінічна картина і морфологічні ознаки отруєнь СА відрізняються від таких при отруєнні етиловим спиртом. Смертельний результат при отруєнні СА найчастіше настає при невисоких концентраціях етилового спирту в крові або навіть при його відсутності. В даний час добре вивчені клінічні прояви гострих отруєнь етиловим алкоголем, однак морфологічна картина отруєнь алкоголем і його сурогатами залишається дискутабельной. Характерними особливостями отруєнь СА в 1990-і роки вважали: відстрочене початок захворювання, часте ураження печінки за типом токсичної дистрофії, ураження нирок характеризувалося діапазоном від мінімальних змін осаду сечі до важкої гострої ниркової недостатності. В даний час спостерігається не тільки помітне збільшення числа гострих отруєнь СА, але і поява незвичайних форм ураження внутрішніх органів [1].
При інтоксикації СА спостерігається підвищена схильність до утворення тромбів. Як правило, більшість тромбів накопичується в місцях з найбільшою концентрацією токсичних речовин, а також в органах, які відповідають за елімінацію токсинів, тобто в печінці та нирках. Безпосередній вплив метанолу і вищих спиртів на клітини паренхіматозних органів, в тому числі і нирок, полягає в процесі хроматолізу з подальшим цитолизом [5]. Таким чином, гостре ниркове пошкодження поряд з пошкодженням печінки є очікуваним наслідком інтоксикації СА. Дане пошкодження супроводжується вираженою запальною реакцією.
Запальна реакція, в свою чергу, посилює синтез профібротіческіх цитокінів, таких як TGF1 (transforming growth factor-1), які викликають трансформацію ренальних епітеліальних та ендотеліальних клітин в міофібробласти (так звана епітеліальна мезенхимальная трансформація) з подальшим розвитком тубулоинтерстициального фіброзу та атрофії. Тому ступінь фіброзу можна розглядати в якості гістопатологічного предіктора прогресії ОПП, що веде до незворотної втрати функції нирок, фактично до ниркової смерті [11].
Однак варто зазначити, що одного тільки фіброзу недостатньо, щоб порушити функцію нирок. В експериментах, проведених на тваринах, не встановлено прямого зв'язку між зниженням кількості перітубулярних капілярів і розвитком клубочкового або тубулоинтерстициального фіброзу [4].
Виникає при токсичному впливі СА ішемія призводить до руйнування двох груп білків базальної мембрани - Na +, К + -АТФази і интегринов. У нормі Na +, К + -АТФази з'єднуються з білками спектріновой основи цитоскелета базолатерального домену через адаптерний білок анкирин. У культурі клітин канальця нирок людини і тварин ішемія призводить до оборотним накопичень всередині життєздатних клітин Na +, К + -АТФази, анкирина і спектрина. Гіперфосфорілірованіе анкирина з подальшим відщепленням спектрінового компонента від Na +, К + -АТФази при нирковій ішемії супроводжується активацією таких протеаз, як кальпаіна. Патофизиологическими наслідками втрати базолатеральной Na +, К + -АТФази є неможливість реабсорбції іонів натрію в проксимальних канальцях, збільшення фракціональной екскреції натрію, яка є одним з лабораторних діагностичних критеріїв ОПП. Однак за результатами дослідження, проведеного G. Liamis et al. [9], гіпернатріємія була діагностована лише у 15,3% з 196 випадків зареєстрованих отруєнь алкоголем і його сурогатами. Спостерігалася гипернатриемия служила несприятливим прогностичним ознакою гострого пошкодження нирок.
При ішемії, викликаної пошкодженням паренхіми нирок, кисневий баланс в ниркових канальцях підтримується за рахунок зниження швидкості клубочкової фільтрації і зменшення транспорту розчинених речовин в канальцях. Цей процес призводить до генерації активних форм кисню і подальшого пошкодження ендотелію. Виникає запальна реакція призводить до судинного переповнення, набряку, збільшенню гіпоксії і підвищує негативний вплив кисневих радикалів. Крім цього відзначається посилення лейкоцит-ендотеліальних взаємодій зі збільшенням експресії молекул міжклітинної адгезії, таких як ICAM-1, P- і Е-селектину, В71, що супроводжується проникненням нейтрофілів і макрофагів в гликокаликс з ендотелію [15]. В результаті дослідження, проведеного Tabatabai E і співавторами [18], були виявлені KE- і EE-генотипи ICAM-1 в гені K469E, що відповідає за синтез даного білка. Також були виявлені різні варіанти міссенс-мутацій ICAM-1 v (G241R; I316V; P352L; K469E; R478W), що обумовлюють відмінності перебігу хронічних захворювань. Результати проведених досліджень можна інтерпретувати так, що вираженість запальної реакції при тубулярна некрозі залежить від гена K469E, або від наявності певного типу мутації даного гена. Варто відзначити, що залежність між тим чи іншим варіантом мутації гена K469E і тяжкістю пошкодження нирок сурогатами алкоголю не вивчена.
Гостре нирковий пошкодження супроводжується станом гіпоксії і ішемії. Гіпоксія, що виникає при гострому тубулярний некроз, збільшує транскрипцію генів, і головну роль в цьому, як вважають, грає гіпоксією індукований фактор HIF (ДІФ). Ген HIF1A локалізується на 14 хромосомі (14q21-q24), складається з 15 екзонів і кодує субодиницю HIF-1a. HIF вважається провідним транскрипційним регулятором генів ссавців, відповідальних за реакцію на недолік кисню. Даний фактор активується в фізіологічно важливих місцях регуляції кисневих шляхів, забезпечуючи швидкі і адекватні відповіді на гипоксический стрес, включає гени, що регулюють процес ангіогенезу, вазомоторний контроль, енергетичний метаболізм, еритропоез і апоптоз. Субодиниця HIF1А є кіслородчувствітельной, має специфічну функцію в стимульованої гіпоксією генної регуляції і є мішенню для кіслородчувствітельних сигнальних молекул. Обидві HIF1a і HIF2a субодиниці піддаються швидкої гіпоксичної білкової стабілізації і з'єднуються з ідентичною мішенню в послідовності ДНК. В ході численних досліджень були виявлені різні варіанти мутацій гена HIF1A, що позначається на функціональній активності ДІФ. Поширеність мутації даного гена варіює в різних популяціях, що, ймовірно, обумовлює той чи інший варіант перебігу тубулярного некрозу на тлі отруєння СА. Вплив мутації гена HIF-1 на перебіг тубулярного некрозу внаслідок гострого отруєння СА не досліджувалась, а тому вимагає подальшого вивчення.
Гіпоксія призводить до швидкої деградації АТФ до АДФ і АМФ. При довготривалою гіпоксії АМФ метаболізується до аденіннуклеотидів і гіпоксантину. Накопичення гипоксантина сприяє генерації активних форм кисню. Аденіннуклеотидів вільно дифундують з клітки, і їх виснаження перешкоджає повторному синтезу АТФ при відновленні нормального кровотоку. Але використання екзогенних аденіннуклеотидів або тироксину, який підвищує синтез мітохондріальної АТФ, не привело до позитивних результатів у пацієнтів з ОПП [2].
Зниження концентрації АТФ призводить до зменшення накопичення кальцію в ендоплазматичної мережі, а також зниження виділення цитозольного кальцію в екстрацелюлярний простір, що веде до значного збільшення вмісту внутрішньоклітинного кальцію, активації протеїназ і фосфоліпаз, руйнування цитоскелета. Внаслідок збільшення цитозольного кальцію стимулюється синтез кальційзалежних білків, таких як аннексін А2 і S100А6, що грають важливу роль в клітинної проліферації під час реперфузії, як було показано в експериментах на тваринах [6]. Мета-аналіз, проведений IR Shilliday et al. [16], показав, що використання препаратів з групи антагоністів кальцію забезпечувало деякий захист від пошкодження при трансплантації нирок, проте їх терапевтична ефективність при ураженні нирок сурогатами алкоголю не доведена.
Виснаження внутрішньоклітинної АТФ на тлі гіпоксії, викликаної інтоксикацією сурогатами алкоголю, призводить до швидкого руйнування цитоскелета і перерозподілу актину з апікальної області і мікроворсинок в цитоплазму [13]. В результаті змін в мікроструктурі утворюються вільно плаваючі позаклітинні бульбашки. Білкові зліпки і бульбашки, що містять актин і актіндеполімерізующій фактор (АДФ / кофілін), виявляються в сечі людини і тварин при ОПП. АДФ / кофілін є цитозольний білок, який зазвичай міститься у вигляді неактивної фосфорильованій форми сигнального білка Rh0ГТФази [3]. Виснаження актінстабілізірующіх білків тропомиозина і Езріном активує АДФ / кофілін і, отже, супроводжується руйнуванням актину, що, в свою чергу, веде до порушення структури цитоскелету. Активація білка АДФ / кофіліна індукує процес апоптозу, викликаючи вивільнення цитохрому С, що підсилює внутрішньоклітинний пошкодження.
Є велика кількість даних про роль активних форм кисню в патогенезі гострого пошкодження нирок, в тому числі викликаного СА. При реперфузії перехід гипоксантина в ксантин викликає перетворення перекису водню в супероксідіон. У присутності іонів заліза пероксид водню має високою реакційною здатністю. Разом з тим гіпоксія стимулює утворення NO-синтетази в клітинах тубулярного апарату нирок, і NO, взаємодіючи з супероксіданіон, утворює пероксінітрат, який обумовлює клітинне пошкодження шляхом нітрозілірованія целлюлярной білків, перекисного окислення ліпідів, пошкодження ДНК і запуску апоптозу. J. Himmelfarb і et al. встановили різке посилення окисного стресу у хворих з гострою нирковою недостатністю, про що свідчило виснаження білкових тіолів і підвищення освіти карбонільних сполук [8].
Проведено аналіз результатів вивчення динаміки клінічної картини отруєння СА в залежності від термінів початку і видів лікування. Так, литовськими вченими було проведено дослідження з оцінки ефективності лікування та результатів гострої ниркової недостатності у пацієнтів з інтоксикацією сурогатами алкоголю. Проаналізовано 94 випадки отруєння. Хворі отримували лікування в клініці нефрології Kaunas University в період з 1997 року по 2006 рік. У 34 пацієнтів спостерігалися ознаки гострої ниркової недостатності. У 31 випадку проведено лікування гемодіалізом. З восьми пацієнтів, яким лікування було призначено і розпочато протягом перших 12 годин після отруєння, у семи (87,5%) гостра ниркова недостатність (ОПН) була вирізана. У 23 пацієнтів, яким гемодіаліз проведено через 12 годин після отруєння, розвинулася гостра ниркова недостатність. Три пацієнта померли протягом 48 годин після госпіталізації через важку інтоксикації. Отже, тяжкість перебігу гострого пошкодження нирок залежить від своєчасності проведення комплексної терапії, що включає тимчасове протезування ниркової функції - гемодіаліз [17].
Одним з найбільш часто зустрічаються речовин, що спричиняють отруєння СА, є етиленгліколь. Етиленгліколь швидко всмоктується, і його концентрація в крові досягає максимуму через 2 години після прийому всередину. Його обсяг розподілу становить 0,6-0,8 л / кг. Під дією алкогольдегідрогенази він перетворюється в гліколевий альдегід, а потім в гликолевую кислоту, гліоксилової кислоти і щавлеву кислоту. Із сечею в незміненому вигляді виділяється 20% етиленгліколю. Його Т1 / 2 становить 3-8 годин. Гліколева кислота токсична етиленгліколю. Вона викликає метаболічний ацидоз із збільшеним аніонним інтервалом, а також пошкодження ниркових канальців.
У 2001 році Porter WH і співавтори провели дослідження, в ході якого у 39 пацієнтів вимірювався рівень сироваткового етиленгліколю і гліколевої кислоти з допомогою газової хроматографії / мас-спектрометрії, а також здійснювався ретроспективний аналіз історій хвороб. Встановлено, що початковий рівень гліколевої кислоти 10 ммоль / л і більше є прогностичним ознакою розвитку гострої ниркової недостатності з чутливістю 100% і специфічністю 94,4%. До прогностичним ознаками гострої ниркової недостатності також віднесли аніонний розрив більше 20 ммоль / л (чутливість 95,6%, специфічність 94,4%) і початковий рН менше 7,30 (чутливість 100%, специфічність 88,5%). Це дозволило припустити, що тяжкість ОПП при отруєнні етиленгліколем залежить від рівня його найбільш токсичного метаболіту в крові, початкового стану кислотно-лужної рівноваги і аніонного розриву [14].
Аналіз проведених досліджень показує, що основні механізми пошкодження структурних елементів тканини нирок при отруєнні СА пов'язані з гіпоксією, до якої може привести безліч факторів (локальний ацидоз, ішемія, пошкодження капілярів і мембран клітин, тромбози і т.д.). У той же час ступінь вираженості кожного зі складових компонентів загального механізму гострого пошкодження нирок при отруєнні СА має суттєвий вплив на розвиток процесу, що тягне за собою різний прогноз розвитку захворювання і різну тактику ведення хворих.
Таким чином, детально розглянувши проблему вивчення механізмів гострого пошкодження нирок при отруєнні сурогатами алкоголю, можна зробити кілька висновків. По-перше, частина відомих механізмів може модулюватися в залежності від характеру отруйної речовини, а з огляду на той факт, що при отруєнні СА ми найчастіше бачимо дію суміші речовин, складно виділити один конкретний переважаючий механізм розвитку подій. По-друге, незважаючи на відмінність і схожість механізмів пошкодження нирок при отруєнні СА необхідний пошук загальних ознак, що дозволяють швидко оцінити як швидкість розвитку процесу загибелі ниркової тканини, так і ступінь подальшого впливу на тканину отруйних речовин і продуктів їх метаболізму.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Югай К.С., Бейнікова І.В., Снитіна В.А., Молотов-Лучанський В.Б., Муравльов Л.Є., Бакірова Р.Е., Клюєв Д.А. Механізмом пошкодження нирок ПРИ ОТРУЄННЯ сурогатами алкоголю // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 2 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24214 (дата звернення: 06.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
