Широке впровадження в медичну практику діагностичних і терапевтичних заходів з внутрішньосудинним введенням рентгеноконтрастних засобів (РКС) збільшує число випадків розвитку контраст-індукованих порушень фільтраційної функції нирок. Відповідно, підвищується актуальність профілактики таких нефропатій.
Відомо, що будь-які втручання в коронарне русло закономірно супроводжуються системної активацією вільно-радикальних реакцій в організмі, що може виступати в якості самостійного фактора, що ушкоджує [1, 2]. Також все ще залишаються незадовільними запропоновані методи профілактики ниркових дисфункцій у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) після чрескожних коронарних втручань (ЧКВ) [3].
Метою цієї роботи є оцінка ефективності попередження контраст-індукованих порушень фільтраційної функції нирок.
Матеріал і методи дослідження
Реалізацію поставлених перед дослідженням завдань проводили на пацієнтах, госпіталізованих ургентно з клінічними ознаками гострого порушення коронарного кровообігу у відділення невідкладної кардіології та тромболізису Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В. К. Гусака (м.Донецьк).
Критеріями включення в спостереження були: вік пацієнтів від 40 до 90 років, наявність в анамнезі ішемічної хвороби серця, гіпертонічної хвороби, яка вимагала фармакологічної корекції, підписання пацієнтом інформованої згоди на участь у дослідженні. З спостереження виключали пацієнтів, у яких часовий інтервал від появи загрудинноїболю до надходження в стаціонар був більше 12 годин, рівень креатиніну в сироватці крові при надходженні до стаціонару був вище 115 мкмоль / л, ступінь глікірованія гемоглобіну перевищувала 6,5%, в анамнезі були вказівки на внутрішньосудинне використання йодовмісних РКС протягом 30 днів до госпіталізації, на гострі і хронічні захворювання нирок, на наявність цукрового діабету. Також виключали пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями, хронічними захворюваннями в стадії декомпенсації і злоякісними новоутвореннями.
У дослідження включили 110 пацієнтів з ГКС, які були розділені на дві групи. У 1-у групу ввійшли 59 осіб (середній вік - 64,3 ± 8,5 років, чоловіків - 39). У 2-ї групи - 51 пацієнт, з них чоловіків 31, середній вік - 64,5 ± 2,9 року.
Всім пацієнтам проводили ЧКВ з внутрішньосудинним введенням йодовмісних РКС на основі Йопромід в дозі від 100 до 600 мл. Двічі, при надходженні до стаціонару і на 2-6 добу після проведення ЧКВ, оцінювали рівень сироватковогокреатиніну (СК) і розраховували швидкість клубочкової фільтрації (СКФ). На підставі даних про приріст рівня СК судили про вираженість у пацієнтів гальмування фільтраційної функції нирок. При цьому зміни ниркової фільтрації в межах одного стандартного відхилення (10,1 мкмоль / л) середньої величини показника при надходженні до стаціонару (98,2 мкмоль / л), тобто на 10,3%, розглядали як несуттєві, відповідні дисперсії розподілу показника фільтраційної функції нирок у включених в спостереження пацієнтів з ГКС. У випадках, коли рівень СК збільшувався на 10,3-24,9%, пацієнтів відносили до підгрупи з помірним гальмуванням ниркової фільтрації. Пацієнтів з приростом СК на 25% і більше відносили до підгрупи з вираженим пригніченням клубочковоїфільтрації. Ця підгрупа, згідно з прийнятими стандартами, відповідала критеріям діагностики «контраст-індукованої нефропатії» [4].
Додатково дворазово оцінювали інтенсивність вільно-радикальних процесів (вміст малонового діальдегіду (МДА) в еритроцитах) і потужність антиокислювального потенціалу за показниками активності супероксиддисмутази (СОД) і загальної антиоксидантної активності (ОАА) сироватки крові пацієнта [5, 6].
Для перевірки ефективності застосування екзогенних антиоксидантів в профілактиці гальмування ниркової фільтрації пацієнтам 2-ї групи, на додаток до базової терапії, призначали препарат кверцетину в разовій дозі 0,5 г. Препарат розчиняли в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду і вводили внутрішньовенно крапельно , двічі - до і протягом 12 годин після проведення ЧКВ.
Статистична обробка отриманих результатів проведена з використанням стандартного пакета програм Statistica (Stat Soft.Inc., Версія 10.0). Цифровий матеріал представлений у вигляді середніх арифметичних (М) і їх стандартних відхилень (δ). Відмінності вважали статистично достовірними при р <0,05.
Дослідження, дизайн якого був схвалений етичним комітетом Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, відповідало етичним принципам проведення клінічних досліджень і повністю виключало ущемлення інтересів хворого і нанесення шкоди його здоров'ю. Конфлікт інтересів у авторів відсутній.
Результати дослідження
Результати показали, що майже у всіх пацієнтів з ГКС, що піддавалися ЧКВ, зазначалося пригнічення фільтраційної функції нирок. Так, у 59 пацієнтів 1-ї групи вихідний рівень СК в середньому склав 97,1 ± 10,0 мкмоль / л, а середній показник СКФ - 78,4 ± 19,2 мл / хв / 1,73 м2. За період спостереження в стаціонарі обидва ці показники змінилися статистично значимо. Зміст СК зросла майже на 18% (р <0,001) і досягло значень 114,3 ± 16,6 мкмоль / л, а розрахунковий показник СКФ знизився майже на 14% (р = 0,002) - до 67,5 ± 18,8 мл / хв / 1,73 м2.
Пацієнти 1-ї групи мали різну вираженість пригнічення ниркової фільтрації після проведення процедури ЧКВ.
Несуттєві, менш 10,3% від вихідного рівня, коливання клубочковоїфільтрації спостерігали майже у 40% пацієнтів. Приблизно в стільки ж випадках (39% пацієнтів) відзначено помірне гальмування ниркової фільтрації - рівень креатиніну в сироватці крові збільшувався на 10,3-24,9% по відношенню до значень показника на момент надходження в стаціонар. У решти 14 пацієнтів (майже 24% випадків) протягом 2-6 діб після ЧКВ рівень СК перевищив вихідні значення на 25% і більше.
Як і слід було очікувати, з огляду на тяжкість основного захворювання і вироблені інтервенційні втручання, що включають і внутрішньосудинне введення РКС, період обраного спостереження характеризувався інтенсифікацією вільно-радикального окислення (СРО).
Показник МДА, що відображає швидкість ліпопероксидації, статистично значимо, при р = 0,032, зростав з 10,3 ± 1,7 мкмоль / г при надходженні до стаціонару до 11,0 ± 1,8 мкмоль / г на 2-6 добу після проведення ЧКВ .
Відповідно поширеним уявленням про системно-антисистемних механізмах антіпрооксідантной системи [7], слід було б очікувати у наших пацієнтів або виснаження антірадікальной захисту, або ж підвищення потужності її компонентів як прояв адаптивних реакцій [8]. Однак таких закономірностей відзначено не було. Середній показник ОАА сироватки крові на 2-6 добу після ЧКВ статистично достовірно не відрізнявся від такого при надходженні до стаціонару - 52,1 + 8,3% і 50,6 + 9,3% відповідно (р = 0,342). Активність СОД мала лише тенденцію до зниження - 51,4 ± 24,2 Е при надходженні і 46,6 ± 19,8 Е на 2-6 добу після ЧКВ; відмінності статистично незначущі - р = 0,241.
Ризик розвитку ниркової дисфункції статистично достовірно не пов'язаний з попереднім станом окислювально-протівоокіслітельним системи. Між показниками приросту СК і інтенсивністю перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) - значення МДА при надходженні до стаціонару не виявлено статистично значущої кореляційної зв'язку; відповідний парний коефіцієнт кореляції склав всього 0,101, при р = 0,444.
З іншого боку, значення показників приросту креатиніну на 2-6 добу після проведення ЧКВ статистично значимо, при р <0,001, корелюють з рівнями накопичився за цей же період МДА в еритроцитах пацієнтів (рис. 1). Відповідний коефіцієнт парної кореляції склав 0,527.
З огляду на виявлений факт такої кореляційної зв'язку, додатково зіставили середні показники вмісту МДА в еритроцитах в підгрупах пацієнтів, що розрізняються виразністю гноблення фільтраційної функції нирок. Виявилося, що у пацієнтів як з несуттєвими (<10,3%), так і з помірними (10,3-24,9%) змінами ниркової фільтрації на 2-6 добу після проведення ЧКВ практично не змінювалося зміст МДА в еритроцитах і склало 10,37 ± 1,28 і 10,38 ± 1,30 відповідно. Вихідні, при надходженні до стаціонару, значення МДА в даних підгрупах склали 10,08 ± 1,30 мкмоль / г і 9,93 ± 1,84 мкмоль / г відповідно.
І навпаки, у пацієнтів з вираженим пригніченням (> 25%) фільтраційної функції нирок рівень МДА збільшувався на 18,2% по відношенню до вихідних значень - 13,00 ± 1,13 мкмоль / г і 11,02 ± 1,36 мкмоль / г відповідно. Середнє значення МДА в цій підгрупі пацієнтів статистично достовірно вище (р <0,001), ніж у пацієнтів з несуттєвим і помірним пригніченням ниркової фільтрації.
При кореляційному аналізі пари відносних показників, що характеризують приріст за обраний період спостереження рівня креатиніну в сироватці крові і МДА в еритроцитах обстежених пацієнтів, були виявлені тісні (r = +0,572) і також статистично достовірні кореляційні зв'язки. Однак при зіставленні цих трьох підгруп пацієнтів, що розрізняються ступенем гальмування клубочковоїфільтрації, за показниками активності СОД і показником ОАА не було виявлено статистично значущих відмінностей. Коефіцієнти парної кореляції значень показників приросту креатиніну на 2-6 добу після проведення ЧКВ коливалися від -0,047 (для зміни ОАА) до -0,243 (для ступеня зміни активності СОД).
Таким чином, отримані результати свідчать про значну роль вільно-радикальних процесів в патогенезі гноблення фільтраційної функції нирок.
Оцінку ефективності застосування антиоксидантів в попередженні контраст-індукованих порушень фільтраційної функції нирок проводили на 2-й групі пацієнтів.
Порівнянні групи були статистично порівнянні за гендерним складом, показником середнього віку (відповідно - 64,3 ± 8,5 років і 64,5 ± 2,9 року, р = 0,537), масі тіла (відповідно - 84,5 ± 10,0 кг і 84,3 ± 9,3 кг, р = 0,918) і індексу маси тіла (відповідно - 29,6 ± 3,6 кг / м2 і 29,8 ± 3,8 кг / м2, р = 0,340), по початкова точка, де момент надходження в стаціонар, показниками вмісту СК (відповідно - 97,6 ± 8,4 мкмоль / л і 96,5 ± 9,45 мкмоль / л, р = 0,461) і розрахункової СКФ (відповідно - 76,5 ± 18,9 мл / хв / 1,73 м2 і 78,1 ± 17,1 мл / хв / 1,73 м2, р = 0,580). Також не виявлено відмінностей між порівнюваними групами і в вихідних значеннях лабораторних показників, що характеризують інтенсивність ліпопероксидації і потужність антирадикального потенціалу. За показником МДА в еритроцитах (відповідно - 10,3 ± 1,7 мкмоль / г білка і 10,1 ± 1,6 мкмоль / г білка, р = 0,264), за активністю СОД в сироватці крові (відповідно - 51,4 ± 24,2 Е і 52,3 ± 19,6 Е, р = 0,416) і по показнику ОАА в сироватці крові (відповідно - 50,6 ± 9,3% і 49,0 ± 7,9%, р = 0,168) .
Результати показали, що дворазове застосування кверцетину приводило до зміни реєструються показників стану системи ліпопероксидації - антирадикального потенціалу.
Статистичні значущі відмінності в порівнюваних групах виявлені для індикаторів як інтенсивності вільно-радикальних процесів, так і потужності антиоксидантної захисту.
У 59 пацієнтів 1-ї групи (без застосування антиоксидантів) протягом 2-6 діб після проведення ЧКВ рівень в еритроцитах МДА зростав на 7,3% (р = 0,032). У порівнюєш же 2-й групі (51 пацієнт, який отримував кверцетин) значення даного показника істотно не змінювалося і склало 10,1 ± 1,4 мкмоль / г білка (р = 0,858). Більш того, рівень вмісту в еритроцитах МДА на 2-6 добу після проведення ЧКВ у пацієнтів 1-ї групи був статистично значимо на 9,1% вище, ніж у пацієнтів, які отримували внутрішньовенні інфузії кверцетину (рис. 2), - р = 0,003 .
Порівнянні групи ні при надходженні пацієнтів в стаціонар, ні на 2-6 добу спостереження не відрізнялися за значеннями показника активності СОД. Незважаючи на дворазові інфузії кверцетину, активність даного ферменту, як і у пацієнтів 1-ї групи, мала тенденцію до зниження - на 2-6 добу спостереження досягала значення 50,7 ± 16,6 Е (р = 0,654).
З іншого боку, використання кверцетину призводить до суттєвого, статистично значимому зростання показника ОАА сироватки крові пацієнтів. За період спостереження зареєстровано статистично значуще (р = 0,008) підвищення середніх значень ОАА сироватки крові - показник досягав значення 53,4 ± 8,6%. Для порівняння, в 1-й групі цей відносний показник стану неферментативного ланки системи антірадікальной захисту організму практично не змінювався.
Як і в 1-й групі, у пацієнтів, що приймали антиоксидантну терапію кверцетином, після проведення ЧКВ рівень СК статистично достовірно наростав (р = 0,013). На фоні введення кверцетину середнє значення показника СК на 2-6 добу спостереження досягало 107,7 ± 12,9 мкмоль / л, що майже на 11,5% перевищувало таке цих же пацієнтів, зареєстроване при їх надходженні до стаціонару.
Разом з тим виявлено, що на тлі двократного прийому кверцетину середня ступінь приросту рівня СК була статистично значимо меншою, ніж у пацієнтів порівнюєш групи (1,163 ± 0,12, р = 0,011). У підсумку на 2-6 добу спостереження рівень креатиніну в сироватці крові пацієнтів 2-ї групи був статистично достовірно (р = 0,014) нижче, ніж в 1-й групі (114,3 ± 16,6 мкмоль / л).
Відповідно представленим вище даними щодо динаміки вмісту СК зрозуміло, що застосовані дворазові інфузії кверцетину не забезпечують повного збереження фільтраційної функції нирок у пацієнтів з ГКС. Розрахунковий показник СКФ у пацієнтів 2-ї групи знижувався з 78,2 + 17,1 мл / хв / 1,73 м2 при надходженні до стаціонару до 70,5 + 16,7 мл / хв / 1,73 м2 на 2-6 добу після виконання ним ЧКВ. Відмінності між показниками статистично достовірні при р <0,001. Однак пригнічення СКФ у пацієнтів, що приймали кверцетин, було істотно менш вираженим, ніж у порівнюваних 1-й групі, - у 59 пацієнтів з ГКС, які отримували тільки стандартний комплекс терапії.
З урахуванням отриманих результатів зрозуміло, що і для пацієнтів 2-ї групи (на тлі терапії кверцетином) після проведення ЧКВ також характерно гальмування фільтраційної функції нирок.
Несуттєві (які не перевищують 10,3% від вихідних значень) зміни показників вмісту креатиніну в сироватці крові відзначені більш ніж у половини пацієнтів, що достовірно частіше, ніж у пацієнтів 1-ї групи (табл.).
Помірна ступінь гальмування фільтраційної функції нирок зафіксована приблизно однаково часто як у пацієнтів 1-ї, так і 2-ї груп.
Дворазові внутрішньовенні інфузії розчину кверцетину істотно знизили частоту розвитку вираженого, що перевищує 25% від вихідних значень, гноблення клубочковоїфільтрації після проведення ЧКВ у пацієнтів з ГКС.
висновки
Отримані результати свідчать, що внутрішньовенні інфузії кверцетину дозволяють достовірно знизити ризик розвитку виражених порушень фільтраційної функції нирок у таких пацієнтів.
література
- Devrim E., Cetin M., Namuslu M., Erguder IB, Cetin R., Durak I. Oxidant stress due to non ionic low osmolar contrast medium in rat kidney // Indian J. Med. Res. 2009. V. 130, № 4. P. 433-436.
- Barbieri L., Verdoia M., Schaffer A., Cassetti E., Marino P., Suryapranata H., De LG Uric acid levels and the risk of Contrast Induced Nephropathy in patients undergoing coronary angiography or PCI // Nutr. Metab Cardiovasc. Dis. 2015. V. 25, № 2. P. 181-186.
- Kwok CS, Pang CL, Yeong JK, Loke Y. K. Measures used to treat contrast-induced nephropathy: overview of reviews // Br. J. Radiol. 2013. V. 86, № 1021. P. 20120272.
- Mehran R., Nikolsky E. Contrast-induced nephropathy: definition, epidemiology, and patients at risk // Kidney Int. Suppl. 2006. № 100. P. S11-S15.
- Клебанов Г. І., Владимирова Ю. А., Белов Л. Ц. Ініціювання перекисного окислення ліпідів мембран ліпосом активованими поліморфноядерними лейкоцитами крові // Бюлл. експер. біол. 1988. № 6. P. 674-676.
- Макаревич О. П., Голіков П. П. Активність супероксиддисмутази в гострий період різних захворювань // Лаб. справа. 1983. № 6. P. 24-27.
- Зиблев С. Л., Дундаров З. А., Зиблева С. В. Стан балансу антіпрооксідантной системи організму в умовах гострої циркуляторної гіпоксії (огляд літератури) // Хірургія Східна Європа. 2016. V. 17, № 1. P. 131-143.
- Стахнева Е. М., Каштанова Е. В., Полонська Я. В., Каменська О. В., Садовський Е. В., Кургузов А. В., Чернявський А. М., Рагіна Ю. І. Оцінка окисного стресу і ступеня антиоксидантної здатності у пацієнтів з коронарним атеросклерозом // Молекулярна медицина. 2016. V. 14, № 2. P. 56-59.
Н. Т. Ватутін1, доктор медичних наук, професор
М. І. Зінкович
Донецький НМУ ім. М. Горького, Донецьк
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
