прийняті скорочення
NT-proBNP - N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду
СКФ - швидкість клубочкової фільтрації
ХХН - хронічна хвороба нирок
ХСН - хронічна серцева недостатність
ХСН СФВ - хронічна серцева недостатність із збереженою фракцією викиду
ФВ - фракція викиду
ФК - функціональний клас
ЧСС - частота серцевих скорочень
ЕхоКГ - ехокардіографія
Хронічна серцева недостатність (ХСН) є однією з найбільш актуальних проблем сучасної кардіології. Незважаючи на загальне вдосконалення методів лікування серцево-судинних захворювань, ХСН як і раніше пов'язана з високою смертністю і необхідністю повторних госпіталізацій. Поширеність ХСН в США і Європі становить 1-2% від загальної популяції [1]. У Росії, за даними досліджень ЕПОХА-ХСН і ЕПОХА-О-ХСН, поширеність ХСН I-IV функціональних класів (ФК) становить 7% від усіх пацієнтів, які звертаються до медичних установ. Більш того, є тенденція до збільшення кількості пацієнтів c ХСН, що пов'язано в першу чергу зі старінням населення [2].
Крім зростання захворюваності ХСН, протягом останніх десятиліть також змінився профіль порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки у цих пацієнтів. Значно збільшується кількість хворих з синдромом серцевої недостатності при збереженій фракції викиду лівого шлуночка (ХСН СФВ). Частка таких пацієнтів в структурі хворих ХСН становить від 24 до 50% [3]. За даними вітчизняного регістра ЕПОХА-О-ХСН, збережена ФВ виявлена у 56,8% [4].
Патогенез ХСН СФВ остаточно не розкритий. Найбільш ймовірно, що має місце поєднання ряду механізмів: порушення власне діастоли лівого шлуночка, зміна шлуночково-артеріального сполучення і хронотропной недостатності. До теперішнього моменту не розроблено жодного ефективного методу лікування цього варіанту ХСН. Якщо в разі ХСН з низькою ФВ сучасне лікування може значно поліпшити прогноз хворих, то при ХСН СФВ жоден клас лікарських препаратів не продемонстрував ефективності щодо зниження смертності [5].
Нарешті, в арсеналі кардіологів до теперішнього часу не існує надійного способу ранжирування ризиків несприятливого прогнозу при ХСН СФВ. Практично всі пацієнти мають подібні скарги (задишка, набряки) і досить ідентичні стандартні показники ехокардіографії (гіпертрофія лівого шлуночка, дилатація лівого передсердя). У зв'язку з чим все більшого значення набуває визначення біомаркерів з прогностичної метою у цих пацієнтів [6]. Серед великої кількості біомаркерів, які змінюються при розвитку серцевої недостатності, найбільш вивчені натрийуретические пептиди, маркери фіброзу міокарда, а також біохімічні маркери ураження нирок (порушення функції і ішемічного ушкодження). Метою представленого дослідження є виявлення прогностично несприятливого профілю біомаркерів в крові у пацієнтів з першої госпіталізацією в зв'язку з декомпенсацією ХСН СФВ.
Матеріал і методи
У дослідження були включені 117 пацієнтів, госпіталізованих в ГКБ № 7 (ДКБ ім. С.С. Юдіна) Департаменту охорони здоров'я Москви в зв'язку з дебютом декомпенсації ХСН та збереженою фракцією викиду лівого шлуночка за даними ехокардіографії в період з січня 2012 по грудень 2014 м Включені пацієнти вивчали і підписували добровільну згоду на участь в дослідженні. Проведення дослідження було схвалено локальним комітетом з етики. Критерієм включення в дослідження була наявність хронічної серцевої недостатності при збереженій фракції викиду лівого шлуночка (> 45%) відповідно до критеріїв Європейського товариства кардіологів у пацієнтів старше 18 років [7] і явищ декомпенсації: III-IV ФК за NYHA при наявності ознак перевантаження рідиною (наростання набряковогосиндрому, напади серцевої астми, хрипи в легенях). Критеріями виключення були наявність гострого коронарного синдрому, цирозу печінки, паренхіматозних захворювань нирок, термінальної ниркової недостатності, онкогематологічних захворювань, солідних пухлин з метастазуванням, психіатричних захворювань, вагітність і післяпологовий період, а також відмова від підписання згоди на проведення дослідження.
Дослідження являло собою проспективне спостереження протягом 2 років після включення кожного пацієнта. Для подальшого аналізу враховувалися демографічні дані, вираженість декомпенсації, генез ХСН, артеріальний тиск і ЧСС під час вступу, наявність фібриляції передсердь при надходженні, значення креатиніну сироватки в динаміці. У першу добу госпіталізації всім пацієнтам проводилося ехокардіографічне дослідження по стандартному протоколу. У першу добу госпіталізації у всіх включених пацієнтів забирали проби сироваток крові для визначення біомаркерів: N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), цістатіна С і C-реактивного білка. У зв'язку з великою кількістю пацієнтів похилого та старечого віку в вибірках швидкість клубочкової фільтрації розраховували за формулою CKD-EPI креатиніну, а також за комбінованою формулою з включенням значень креатиніну і цістатіна З [8, 9].
Зразки крові обстежуваних хворих були відцентрифуговувати і заморожені при температурі -30˚С. Концентрацію фрагмента натрійуретичного пептиду «мозкового» типу визначали в плазмі крові імуноферментним методом на тест-системі BIOMEDICA (Словаччина). Концентрацію цістатіна З визначали в сироватці крові імуноферментним методом за допомогою тест-системи виробництва «BioVendor».
Комбінована кінцева точка включала летальний результат і повторну госпіталізацію протягом двох років спостереження.
Статистичний аналіз
Суцільні змінні представлені як середні (зі стандартним відхиленням) або як медіани (з 25 і 75 квартилями). Дискретні змінні представлені як частоти (з відсотками). Нормальність розподілу перевіряли за допомогою тесту Колмогорова-Смирнова. Для суцільних змінних відмінність між групами визначали за допомогою t-тест Стьюдента при нормальному розподілі, за допомогою методу суми рангів Уилкоксона і тесту Манна-Уїтні для ненормального розподілу, а також методом χ2-квадрат і точним методом Фішера для дискретних змінних. Для визначення впливу факторів на наступ аналізованих випадків використовувалася модель пропорційних ризиків Кокса. Статистична обробка ретроспективної частини виконана на програмному забезпеченні SPSS версії 11.5 (Біостат). Відмінності вважали статистично значущими при р <0.05.
Демографічна і клінічна характеристика обстежених хворих представлена в табл. 1.
Таблиця 1. Характеристика пацієнтів Середній вік пацієнтів склав 71,6 ± 9,1 року. Жінки склали 65,8% від усієї вибірки. У більшості пацієнтів (85,5%) відзначається фібриляція передсердь, з них у 38,5% - постійна форма. Практично всі пацієнти мали тривалий анамнез гіпертонічної хвороби. Чверть пацієнтів страждали на цукровий діабет. Ішемічний генез серцевої недостатності (перенесені інфаркти міокарда) відзначався у третини пацієнтів, що характерно для ХСН СФВ. З огляду на характер вибірки (дебют ХСН), тяжкість декомпенсації була помірною. Так, серцеву астму під час вступу відзначали 20,5% пацієнтів, у стані анасарки були госпіталізовані лише 5,9%. Показники вихідної функції нирок включених пацієнтів, а також основні лабораторні дані представлені в табл. 2. 
Результати дворічного спостереження представлені в табл. 4.
Таблиця 4. Результати у обстежених пацієнтів Незважаючи на включення пацієнтів, госпіталізованих з дебютом ХСН СФВ, смертність за період спостереження склала майже 12%. При цьому протягом двох років повторно госпіталізували кожен третій пацієнт. Аналіз зустрічальності основних клінічних та лабораторних даних при першій госпіталізації в залежності від досягнення комбінованої кінцевої точки представлений в табл. 5. 
Необхідно відзначити, що з несприятливим результатом були асоційовані більш низькі значення рСКФ, згідно з формулою CKD-EPI, з урахуванням креатиніну і цістатіна З крові. При цьому значення рСКФ, згідно з формулою CKD-EPI, з урахуванням одного креатиніну крові достовірно не розрізнялися між групами пацієнтів.
Для визначення найбільш потужного предиктор несприятливого результату у обстежених пацієнтів було виконано багатофакторний логістичний регресійний аналіз. При аналізі клінічних та лабораторних показників, що впливають на ймовірність повторної госпіталізації, незалежними змінними виявилися наявність гипонатриемии при надходженні (ЗОШ 5,25 [1, 15]) і, в меншій мірі, наявність серцевої астми при першій госпіталізації. Останнє значення не досягло достовірності у зв'язку з недостатнім розміром вибірки. При аналізі чинників, що впливають на настання летального результату, не вдалося виявити один, найбільш потужний незалежний предиктор. Незалежним фактором, асоційованим з досягненням комбінованої кінцевої точки, виявилася гіпонатріємія при першій госпіталізації (ЗОШ 5,25 [1,15]).
Незважаючи на прогресивне збільшення кількості пацієнтів з синдромом хронічної серцевої недостатності при збереженій фракції викиду лівого шлуночка, на цей момент це стан залишається своєрідною terra incognita сучасної кардіології: остаточно не розкриті механізми розвитку, практично відсутня ефективна терапія, немає інструменту стратифікації ризику несприятливого результату. Метою представленого дослідження було визначення факторів несприятливого перебігу ХСН СФВ протягом двох років спостереження після першої декомпенсації, що вимагає госпіталізації. Характеристики включених пацієнтів відповідають традиційному уявленню про ХСН СФВ: літні пацієнти (переважно жінки) з тривалим анамнезом артеріальної гіпертензії і фібриляцією передсердь [10]. Гемодинамічні порушення переважно були представлені помірним набряклим синдромом, при цьому у кожного п'ятого пацієнта під час вступу відзначалася серцева астма. Виражена гиперволемия, що досягла ступеня анасарки, відзначалася лише у 6% пацієнтів. Низька зустрічальність анемії і значне зниження рСКФ у обстежених пацієнтів також вказують на початкові стадії континууму серцевої недостатності і її системних проявів. Незважаючи на включення пацієнтів з дебютом переважно легкою серцевої недостатності, несприятливі результати спостерігалися у 45% обстежених. При цьому летальний результат розвинувся у 12%, що відповідає закордонним даними. Так, за даними міжнародних реєстрів, щорічна смертність у пацієнтів з ХСН СФВ становить від 10 до 30% [11].
Як і очікувалося, з несприятливим перебігом захворювання були асоційовані більш виражені клінічні прояви порушень гемодинаміки при першій госпіталізації: серцева астма, дещо більша зустрічальність набряковогосиндрому. Артеріальний тиск під час вступу, частота серцевих скорочень і варіант надшлуночкових порушень ритму (постійна або пароксизмальна форма фібриляції передсердь) не впливали на прогноз у обстежених пацієнтів.
Досліджувані ехокардіографічні показники практично не відрізнялися між групами пацієнтів, які досягли кінцевих точок, за винятком тенденції до дещо більшим розмірам правого шлуночка. Дисфункція правого шлуночка є відомим несприятливим прогностичним ознакою як при ХСН зі зниженою ФВ, так і при ХСН СФВ [12].
Значення натрійуретичного пептиду «мозкового» типу (NT-proBNP) були достовірно вище у пацієнтів, які досягли кінцевих точок за період спостереження. При цьому значення цього біомаркери були значно нижче відомих при ХСН зі зниженою Ф.В. Так, підвищене значення біомаркери було виявлено лише у 13,7% обстежених пацієнтів. Роль NT-proBNP при ХСН СФВ викликає ряд питань, так як його значення можуть бути в нормальних межах у багатьох пацієнтів [13]. Проте його підвищений рівень асоційований з несприятливим результатом при ХСН СФВ, згідно з рядом опублікованих досліджень, що підтверджують і представлені результати [14,15].
Гипонатриемия є потужним відомим несприятливим прогностичним ознакою при серцевій недостатності, асоційованим з важкими порушеннями гемодинаміки [16]. Несподіванкою виявилася її висока зустрічальність (18,8%) у пацієнтів з першої декомпенсацією ХСН СФВ. Гипонатриемия була асоційована з несприятливим результатом.
Значення креатиніну крові і СКФ, розрахованої з використання формули CKD-EPI по креатиніну крові, не розрізнялися між групами. Однак у пацієнтів, які досягли кінцевих точок дослідження, відзначалися початково більш високі значення цістатіна З крові і відповідно, більш низькі значення СКФ, розрахованої з використанням формули CKD-EPI по креатиніну крові і цістатіна. Цістатіна З є інгібітором цистеїнових протеаз, що виробляються практично всіма клітинами організму зі 100% ниркової екскрецією, що дозволяє використовувати цей показник для більш точної оцінки швидкості клубочкової фільтрації [17]. Дані останніх років припускають також і прямий зв'язок між рівнем цістатіна С і змінами міокарда, перш за все фіброзом. Ймовірно, з цієї причини цістатіна З є найпотужнішим «нирковим» биомаркером в континуумі серцевої недостатності як зі зниженою ФВ, так і при ХСН СФВ [18]. Наші дані підтверджують високу прогностичну значимість підвищеного рівня цістатіна С у пацієнтів з ХСН СФВ.
При проведенні багатофакторного аналізу найбільш значущим фактором, асоційованим з настанням несприятливого результату, виявилася гіпонатріємія. Також виявлено тенденцію до погіршення прогнозу в разі наявності серцевої астми при першій декомпенсації, однак остання не досягла статистичної значущості.
Представлене дослідження підтверджує складність прогнозування несприятливих наслідків у пацієнтів з ХСН СФВ. Почасти це пов'язано з гетерогенністю синдрому ХСН СФВ. Складається враження про більшому значенні «системних» проявів серцевої недостатності (порушення функції нирок, електролітні розлади) для стратифікації ризиків в цій групі хворих. Для створення зручної прогностичної моделі необхідне проведення великих багатоцентрових проспективних досліджень.
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
* E-mail: [email protected]
