- Епштейна-Барр вірусна інфекція
- Загальна інформація
- Епідеміологія
- клінічна картина
- діагностика
- лікування
Епштейна-Барр вірусна інфекція
МКБ-10: В 27
Загальна інформація
Етіологія
Вірус Епштейна-Барр (ЕБВ) був вперше виділений з клітин злоякісної лімфоми Беркітта в 1964 р і названо ім'ям канадських вчених, які його культивували.
ЕБВ належить до сімейства герпесвірусів, підродини g-герпесвірусів. Зрілі віруси мають сферичну форму, з діаметром 150-200 нм, містить двухспіральной ДНК, капсид, протеїн і ліпідну зовнішню оболонку. У ліпополісахарідной капсулі вірусу визначаються специфічні антигени: капсидний антиген (VСA), ядерний антиген (EBNA), ранні антигени (дифузний EAD та локалізований EAR), мембранний антиген (МА). Час появи та біологічна значущість цих антигенів неоднакові. Знання термінів появи антигенів і виявлення антитіл до них дають можливість з достатньою достовірністю діагностувати гостру, латентну та хронічну форму Епштейна-Барр вірусної інфекції (ЕБВІ).
ЕБВ мало стійкий у навколишньому середовищі, швидко гине при температурі вище 60 ° С, під впливом ультрафіолетового опромінення, дезінфікуючих засобів. Стійкий до низьких температур і висушування.
Епідеміологія
ЕБВ інфіковано 80-100% населення земної кулі. У країнах з низьким рівнем економічного і культурного розвитку, в соціально неблагополучних сім'ях більшість дітей інфікується у віці до 3 років, а все інше населення - до повноліття.
ЕБВ виділяється з організму хворого або вірусоносія зі слиною. Передача інфекції відбувається переважно повітряно-крапельним шляхом через інфіковану слину, часто під час поцілунків матір'ю своєї дитини. Діти нерідко заражаються ЕБВ контактним шляхом через іграшки, які інфіковані слиною хворого або вірусоносія. Можливі гемотрансфузійний і статевої шляхи передачі інфекції. Описані випадки вертикальної передачі ЕБВ від матері до плоду, припускають, що вірус може бути причиною розвитку внутрішньоутробних аномалій.
Контагиозность ЕБВІ помірна, що, ймовірно, пов'язано з низькою концентрацією вірусу в слині. У поширенні інфекції відіграє роль загальне користування хворих і здорових людей посудом, білизною. Активації інфекції сприяють чинники зниження загального та місцевого імунітету.
При попаданні ЕБВ в організм відбувається зараження епітелію слизових оболонок, переважно мигдалин, з подальшим або, можливо, одночасним зараженням В-лімфоцитів. Існують певні відмінності в інфікуванні епітеліоцитів і лімфоцитів. В епітеліоцитах вірус проходить повну реплікацію з утворенням великої кількості віріонів, лизисом епітеліоцитів і звільненням віріонів в позаклітинний простір з наступним зараженням сусідніх клітин. При інфікуванні В-лімфоцитів тільки в невеликому їх кількості (близько 20%) активно продукується вірус, у інших клітин вірус перебуває в латентному стані. Крім цього, ЕБВ здатний інфікувати інші клітини: Т-лімфоцити, NK-клітини, макрофаги, нейтрофіли, епітеліоцити судин.
На сьогодні відомо кілька захворювань, при яких вірус інфікує НЕ В-лімфоцити, а T- і NK-клітини. До таких захворювань належать хронічна активна ЕБВІ і ЕБВ-асоційований гемофагоцитарний синдром (УКРІНФОРМ).
ЕБВ зберігається в організмі господаря після первинної інфекції в невеликій кількості постійно. Цитотоксичні Т-лімфоцити і природні кілери обмежують первинну інфекцію і утримують пул «безсмертних» ЕБВ-інфікованих В-лімфоцитів під контролем. Однак якщо будь-який елемент імунної відповіді порушений, маленький пул ЕБВ-інфікованих клітин може розширюватися. Це призводить до розвитку лімфопроліферативного синдрому, лімфоми при зниженому імунній відповіді. І навпаки, якщо відповідь занадто активний, може спостерігатися фатальний інфекційний мононуклеоз (ІМ).
Деякі індивідууми нездатні до нормального імунної відповіді на ЕБВІ через Х-зчеплену генетичну схильність. На Х-хромосомах був знайдений генетичний маркер лімфопроліферативного синдрому. Пацієнти з Х-зчепленим лімфопроліферативним синдромом (Х-ЛПС) можуть переносити ЕБВІ у вигляді різних маніфестацій патологічного процесу. У 75% осіб спостерігають або фатальний ІМ, або злоякісну лімфому. Ці хворі вмирають, як правило, від некрозу печінки, який розвивається вдруге після лімфоїдної інфільтрації органа. У 25% випадків після перенесеної первинної ЕБВІ діагностують проліферативну хвороба, яка проявляється гипогаммаглобулинемией, апластичну анемію або агранулоцитозом. У таких хворих відзначають підвищену сприйнятливість до бактеріальних інфекцій та пізню злоякісність.
Особливо слід виділити посттрансплантаційного лімфопроліферативні порушення у реципієнтів нирок, серця, печінки, кісткового мозку. У пацієнтів протягом 1 року після трансплантації або розвивається ІМ-подібна хвороба, або виникає локалізована пухлина. Можливе виникнення проміжних форм, які за клінічними ознаками подібні до ІМ, але за даними морфологічного дослідження є злоякісними. Локалізовані пухлини часто розвиваються у вигляді негоджкінской лімфоми. Часто відзначають ураження ЦНС.
клінічна картина
Первинна ЕБВІ має, як правило, безсимптомний перебіг, може проявлятися помірними катаральними явищами з боку верхніх дихальних шляхів і тільки в деяких випадках протікає як ІМ.
ЕБВ викликає серопозитивний ІМ. Збудниками серонегативного ІМ можуть бути цитомегаловірус, токсоплазма, вірус краснухи, гепатиту А, герпес-вірус людини 6-го типу, вірус імунодефіциту людини, аденовірус.
ЕБВ інфекційний мононуклеоз є типовою формою ЕБВІ. Інкубаційний період при ньому коливається від 4 до 15 днів. У більшості випадків, захворювання починається гостро, з підйому температури тіла до 38-40 ° С, збільшення лімфатичних вузлів, утруднення носового дихання. Характерним симптомокомплексом для цього захворювання є лімфаденопатія, гострий тонзиліт, аденоїдит, лихоманка, гепатоспленомегалія, поява в крові атипових мононуклеарів.
У більшості хворих лімфатичні вузли починають збільшуватися з перших днів захворювання, одночасно з розвитком гострого тонзиліту. Зазвичай уражаються всі групи шийних лімфатичних вузлів. Нерідко в патологічний процес залучаються надключичні, підключичні, пахвові, ліктьові, пахові лімфатичні вузли, іноді - внутрігрудні і мезентеріальні. Збільшення лімфатичних вузлів зберігається протягом тривалого часу - до 4 тижнів і більше.
У більшості хворих з перших днів захворювання розвивається гострий тонзиліт. Діти скаржаться на біль в горлі. При огляді виявляється розлита гіперемія слизової оболонки ротоглотки. Мигдалики збільшуються за рахунок набряку і запальної інфільтрації. Нерідко на поверхні мигдалин є гнійний наліт за рахунок активації вторинної бактеріальної флори. Нальоти на піднебінних мигдалинах пухкі, легко знімаються.
Нерідко крім поразки піднебінних мигдалин розвивається аденоїдит. Виникає утруднення носового дихання. Діти постійно дихають ротом, дихання стає хропе. Особа хворого набуває характерного вигляду: рот відкритий, губи сухі, з'являється набряк повік і перенісся.
До кінця 1 тижня хвороби збільшуються розміри селезінки і печінки, досягаючи свого максимуму до 7-10 дня від початку захворювання. Хворі скаржаться на біль в животі, може відзначатися жовтяниця, підвищення активності АЛТ, АСТ, вміст білірубіну в крові. Біохімічні показники крові нормалізуються через
1-2 тижні, гепатомегалія може зберігатися протягом 1-2 місяців.
На шкірі може з'являтися плямисто-папульозний висип, особливо часто - після застосування антибіотиків амінопеніціллінового ряду (ампіцилін, амоксицилін). Іноді з'являються геморагічні елементи висипу. Висип зберігається протягом 1-2 тижнів. Нерідко на місці висипу залишається пігментація, частіше - на ногах.
В загальному аналізі крові відзначається лейкоцитоз (рідше - лейкопенія), лімфоцитоз, моноцитоз, характерна поява атипових мононуклеарів (вероцітов), кількість яких коливається від 10% до 60%. Атипові мононуклеари зберігаються в периферичної крові зазвичай 2-3 тижні, проте невеличкий їх відсоток може утримуватися до декількох місяців. При відносній гранулоцитопении має місце паличкоядерних зрушення у формулі крові. ШОЕ нормальна, іноді може бути підвищеною у зв'язку з активацією вторинної бактеріальної флори.
Після перенесеної первинної ЕБВІ спостерігається персистенція ЕБВ в організмі. Вона може клінічно нічим не проявлятися (безсимптомний вірусоносійство або латентна форма ЕБВІ). Але можлива реактивація ЕБВІ, що призводить до розвитку різних клінічних форм, таких як:
- хронічна рецидивуюча ЕБВІ:
а) хронічна активна ЕБВІ по типу хронічного ІМ;
б) генералізована форма хронічної активної ЕБВІ з ураженням ЦНС, міокарда, нирок та інших органів;
в) ЕБВ-асоційований УКРІНФОРМ;
г) стерта або атипова форма ЕБВІ у вигляді тривалого субфебрилітету і клініки вторинного імунодефіциту;
- онкологічний лімфопроліферативний процес;
- аутоімунні захворювання (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена та ін.);
- синдром хронічної втоми.
Хронічна активна ЕБВІ характеризується клінічними симптомами, подібними при ІМ, протягом тривалого часу (більше 6 місяців). Хворі скаржаться на слабкість, пітливість, болі в м'язах і суглобах, утруднене носове дихання, запаморочення, порушення сну, зниження пам'яті, уваги та інтелекту, емоційну лабільність. Часто спостерігається субфебрильна температура тіла, збільшення лімфатичних вузлів, гепатоспленомегалія. Можливий розвиток інтерстиціальної пневмонії, гіпоплазії кісткового мозку, персистирующего гепатиту.
УКРІНФОРМ характеризується розвитком на тлі ІМ персистуючої лихоманки, вираженої гепатоспленомегалии, васкуліту, панцитопенії, коагулопатії, порушень з боку ЦНС, патогномоничного для даного синдрому ерітрофагоцітоза в кістковому мозку і лімфоїдних органах.
Лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія може бути одним із проявів системних лімфопроліферативних порушень або обмежуватися тільки ураженням легень. Гістологічно захворювання характеризується наявністю перибронхіальних та інтерстиціальних інфільтратів, які складаються з лімфоцитів. Клінічний спектр проявів широкий: від безсимптомних форм до тяжкого перебігу з вираженою дихальною недостатністю, при якій нерідко спостерігають генералізована лімфаденопатія. З огляду на значну кількість лімфоїдної тканини в привушної слинної залозі, захворювання часто супроводжується паротит.
У дітей з вираженою імунною недостатністю можливий розвиток генералізованих форм ЕБВІ з ураженням центральної та периферичної нервової системи у вигляді менінгіту, енцефаліту, полирадикулоневрита.
Х-ЛПС (синдром Дункана) відноситься до групи спадкових захворювань, які проявляються у людей чоловічої статі після інфікування ЕБВ. Прогноз захворювання дуже несприятливий, більше 70% хворих помирають, не доживши до 10-річного віку. У тих, що вижили хворих часто розвивається важка гіпогамаглобулінемія, лімфобластний лімфома, рідше - апластична анемія і некротичний васкуліт з розвитком артеріїту великих судин.
Лімфома Беркітта - це дифузна недиференційована злоякісна лімфома, часто локалізується поза лімфатичних вузлів у верхній щелепі, нирках, яєчниках, печінці, нервовій системі.
Клінічна симптоматика залежить від локалізації пухлини. При ураженні щелепи спочатку відзначають лимфоидную інфільтрацію м'яких тканин, потім - ураження кісток, що характеризується випаданням зубів, деформацією щелепи, носа. Процес схильний до швидкої генералізації, що призводить до ураження кісток таза, хребців, стегна. Це може супроводжуватися порушенням функції тазових органів, патологічними переломами, здавленням корінців спинного мозку, парезами і паралічами, порушенням дихання або ковтання. Особливо небезпечні пухлиноподібні розростання в оболонках і речовині спинного або головного мозку, які зумовлюють виникнення різноманітної неврологічної симптоматики. При абодмінальной формі можуть бути уражені всі органи черевної порожнини: печінка, нирки, підшлункова залоза, кишечник, а також яєчники. Таку форму важко діагностувати і, як правило, вона характеризується швидко прогресуючим перебігом. Описані випадки лімфоми Беркітта з розвитком картини гострого лімфобластного лейкозу.
Виділяють чотири клінічні стадії лімфоми Беркітта:
1 - локалізація процесу в межах одного органу, частіше - щелепи;
2 - локалізація процесу в двох суміжних ділянках (органах);
3 - поразка внутрішньогрудних лімфатичних вузлів, кісток;
4 - генералізація процесу ураженням нервової системи і кісткового мозку.
Без лікування захворювання швидко прогресує і через кілька тижнів (місяців) закінчується летально. Часто лімфоїдні елементи пухлини впритул пов'язані з гістіоцитами або макрофагами, які виявляються в відбитках, зроблених з клітин пухлини. Тому морфологічно лімфому характеризують як «зоряне небо».
У хворих на лімфому Беркітта спостерігається підвищення титрів антитіл до VСA- і ЕА-комплексу, в той же час ЕБВ-антигени в пухлинах виявляються в низьких концентраціях, що, ймовірно, дозволяє клітинам пухлини уникати імунного контролю господаря.
Назофарингеального карцинома - варіант карциноми клітин епітелію. Виділяють три гістологічних варіанти: звичайний, некератіческій, недиференційований. Під час електронної мікроскопії виявляють різноманітні злоякісні епітеліальні клітини. Часто вони впритул пов'язані з лімфоцитами, в деяких випадках їх важко візуалізувати на тлі строми і лімфоцитів.
Лейоміосаркома - це злоякісна пухлина гладких м'язів. Захворювання описано у дітей при СНІДі або після трансплантації органів.
«Волохата» лейкоплакия порожнини рота з локалізацією переважно на бічній поверхні язика у вигляді утворень, які нагадують бородавки. У деяких хворих спостерігаються глибокі лінійні виразки стравоходу. Можливе також ураження слизової оболонки вульви, рідше - статевого члена, шийки матки. В уражених клітинах виявляють ДНК ЕБВ. «Волохата» лейкоплакия є однією з СНІД-індикаторних хвороб у дітей.
Негоджкінскую лімфому діагностують у іммуноскомпрометірованних пацієнтів, в тому числі у хворих на СНІД. Лімфома локалізується поза лімфатичних вузлів. Містить, головним чином, олігоклональних В-клітини. Характеризується прогресуючим перебігом.
У літературі наведено дані щодо можливості розвитку внутрішньоутробної ЕБВІ. Активна ЕБВІ в період вагітності призводить до ранньої загибелі ембріона, передчасних пологів або народження дитини з вадами розвитку. Описано такі вади розвитку, як вроджена катаракта, крипторхізм, зміни кісток за типом «стебла селери». У разі інтранатального інфікування, дитина може захворіти через короткий проміжок часу після народження. Нерідко у новонароджених діагностують енцефаліт.
діагностика
Поліморфізм клінічних проявів, а також залучення до патологічного процесу імунної системи зумовлюють необхідність лабораторного підтвердження діагнозу.
Традиційним методом діагностики ІМ є виявлення в сироватці крові хворих гетерофільних антитіл до еритроцитів тварин (барана, бика, коня). Гетерофільні антитіла при ІМ належать до класу IgM. Вони з'являються протягом 1-2 тижні і поступово зникають через 6 міс. і більше від початку захворювання. У дітей раннього віку, хворих на ІМ, результати дослідження щодо виявлення гетерофільних антитіл можуть бути негативними. Метод недостатньо специфічний. Його результати можуть бути позитивними при інших вірусних захворюваннях.
Специфічним методом лабораторної діагностики ЕБВІ є імуноферментний аналіз, який дозволяє виявити антитіла до різних антигенів ЕБВ. При попаданні вірусу в організм спочатку продукуються IgM і IgG проти вірусного капсида (VCA). IgM - транзиторні, а IgG зберігаються протягом усього життя. У разі гострого ІМ, з'являються антитіла проти ЕА-комплексу (EAD, EAR): EAD-антитіла зникають через 6 міс., А EAR можуть зберігатися кілька років після перенесеного ІМ. Антитіла EBNA (ядерні) виявляються через 1-6 міс. від початку ІМ. Якщо виявляють антитіла VCA або ЕА в присутності антитіл EBNA, це свідчить про вторинну або реактівованной формі ЕБВІ.
Вірусні антигени можуть бути виявлені в лімфоїдних тканинах, слині, іноді - в периферичної крові, якщо рівень інфікованих клітин білої крові високий. Для цього використовують методи гібридизації ДНК і ПЛР. Визначення форми ЕБВІ, в залежності від лабораторних маркерів, представлено в таблиці .
Лабораторна діагностика хронічної форми ЕБВІ1. Помірній лейкоцитоз, лімфомоноцітоз з атипових мононуклеарами, тромбоцітопенія або тромбоцитоз.
2. Підвищений рівень трансаміназ крові, С-реактивного білка.
3. Напруженість противірусного імунітету:
- підвищення рівня інтерферону крові;
- підвищення рівня імуноглобулінів крові (Ig А, Ig G, Ig E, ЦВК);
- підвищення рівня природних кілерів (CD 16+), Т-хелперів (CD4 +), цитотоксичних лімфоцитів (CD8 +).
4. Імунна недостатність:
- зниження продукції інтерферону;
- дісіммуноглобулінемія (підвищення рівня IgА і IgG, IgM);
- зниження авідності антитіл;
- зниження числа і функціональної активності природних кілерів (CD16 +),
Т-хелперів (CD4 +), цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8 +), CD25 + -лімфоцитів, функціональної активності фагоцитів.
5. Визначення в крові в перші 4-6 місяців хвороби ранніх IgG до ЕА (50% хворих), рідше визначається IgМ, IgG до VCA, через 2-4 місяці хвороби визначаються пізні IgG до EBNA.
6. Визначення в слині, крові, лімфоцитах ДНК ЕБВ за допомогою ПЛР.
лікування
ІМ - хвороба, яка не потребує специфічному противірусний лікуванні. При терапії ІМ ацикловиром кількість В-лімфоцитів, інфікованих ЕБВ, майже не зменшується, а швидкість інволюції патологічних симптомів захворювання не достовірна. Рівень вірусної реплікації знижується, але повертається до початкового рівня після припинення лікування.
У важких випадках ІМ показано застосування короткого курсу глюкокортикостероїдні гормонів, наприклад, преднізолону в дозі 1 мг / кг на добу протягом
5-7 днів. Але до призначення глюкокортикостероїдів при ІМ потрібно підходити обережно. У літературі є повідомлення про розвиток неврологічних і септичних ускладнень після їх застосування.
При необхідності показана симптоматична терапія (жаропонижающая, противоболевая і т.п.).
Імуностимулюючу терапію при ІМ проводити не слід, оскільки віддалені наслідки лікування можуть бути непередбаченими.
При гострому тонзиліті рекомендується полоскання ротоглотки розчинами антисептиків. У разі приєднання вторинної бактеріальної інфекції, призначають антибіотики в вікових дозах, за винятком ампіциліну і його аналогів.
Серед етіотропних засобів лікування реактивировать ЕБВІ в даний час розглядають ацикловір, ганцикловір та фоскарнет. Ці препарати ефективні при активній формі ЕБВІ і неефективні при латентному її перебігу. Ацикловір вводять внутрішньовенно в дозі 10 мг / кг кожні 8 годин. Тривалість лікування залежить від тяжкості хвороби. Мінімальна тривалість лікування становить 10 днів.
При трансплантації органів терапію ацикловіром проводять протягом 6 тижнів. Ацикловір у формі для перорального застосування (таблетки, капсули, суспензія) використовують для профілактики рецидивів захворювання. У дітей старше 2 років доза препарату становить 200 мг 5 разів на добу. Дітям до 2 років рекомендується 100 мг 5 разів на добу. У пацієнтів з імунодефіцитом дозу ацикловіру слід підвищити в 2 рази. Середня тривалість профілактичного курсу - 3-6 міс.
Ганцикловір застосовують внутрішньовенно в дозі 5-15 мг / кг 3 рази на добу протягом 10-15 днів. Курс може бути продовжений до 21 дня. Підтримуюча доза становить 5 мг / кг на добу. Препарат в такій дозі вводять протягом тривалого часу для профілактики рецидивів захворювання. Для підтримуючої терапії можна використовувати ганцикловір в таблетках по 1 г 3 рази на добу.
Фоскарнет застосовують внутрішньовенно в дозі 60 мг / кг 3 рази на добу. Курс лікування становить від 10 днів до 6 тижнів.
У комплексній терапії хронічної активної ЕБВІ в стадії реактивації застосовується противірусний препарат Флавозід, який має виражену клінічну ефективність і значно знижує рівень вірусної активності. Застосовується препарат в вікових дозуваннях протягом 2-3 місяців.
У лікуванні хронічної активної ЕБВІ використовують препарати б-інтерферону, чергуючи їх з індукторами інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа призначають по 1-3 млн. МО 2 рази на день щодня на першому тижні, а потім - 3 рази на тиждень протягом 3-6 місяців.
Можливе використання специфічного імуноглобуліну для внутрішньом'язового введення проти ЕБВ. Його призначають по 1 дозі дітям до 3 років і по 2 дози дітям старше 3 років через 2 дня, на курс - 5-10 ін'єкцій. Курс лікування можна повторити через кілька місяців.
