Підходи до діагностики і терапії гастриту, асоційованого з рефлюксом жовчі

Широке поширення в клінічній практиці рефлюкс-гастриту при відсутності єдиного терміна [2] (синоніми: гастрит типу С, лужної гастрит, реактивна гастропатія), а також розуміння механізмів формування, стандартів діагностики і терапії роблять актуальним аналіз і висвітлення наявних уявлень про цей варіант гастриту .

Гастрит, асоційований з біліарним рефлюксом (лат. Refluo - текти назад), рідко носить первинний характер [2, 3], переважно розвиваючись вдруге внаслідок анатомічних змін, пов'язаних з оперативним втручанням: резекцією шлунка, гастроентеростоміей, ентеростоміі, ваготомией, холецістектоміей. Неспроможність сфінктерного апарату, антродуоденальная дискоординація (порушення координації між антральним, пилорическим відділами шлунка і дванадцятипалої кишкою), а також резекції частини шлунка, що призводить до ліквідації природного антирефлюксного бар'єру, є причиною формування рецидивуючого закидання вмісту дванадцятипалої кишки, що містить жовч, в шлунок з пошкодженням його слизової оболонки.

Будь-діагностичний процес починається з опитування і збору анамнезу. При наявності симптомів диспепсії, які не носять специфічного характеру і в ряді випадків рефлюкс-гастриту можуть бути відсутніми, а також при захворюваннях і станах, що мають високий ступінь ризику біліарного рефлюксу (жовчно-кам'яна хвороба, стан після резекції шлунка, ваготомії і ін.), необхідне проведення ендоскопічного дослідження з біопсією слизової оболонки шлунка для з'ясування наявності, ступеня та стадії гастриту, а також інфікування Helicobacter pylori (НР).

Ендоскопічна картина при рефлюкс-гастриті характеризується гіперемією і набряком слизової оболонки, які поширюються циркулярно від пілоричного відділу в проксимальному напрямку. При цьому на ній часто виявляються плями жовчі, відзначається видимий закид жовчі з дванадцятипалої кишки в шлунок або високий вміст жовчі в просвіті шлунка.

«Золотого стандарту» діагностики дуоденогастрального рефлюксу поки не існує. В якості методу функціональної діагностики використовують 24-годинну рН-метрію, рентгеноскопію і ультразвукове дослідження шлунка. Основним методом діагностики біліарних закидів в даний час є рН-моніторірующая система Bilitec 2000, яка досить якісно оцінює жовчний рефлюкс і рН в шлунку. Barrett MW зі співавторами [4] показали високу чутливість даного пристрою для моніторування жовчного рефлюксу in vivo, але трохи меншу in vitro, з частотою помилково негативні результати близько 23%. У кислих умовах обсяг абсорбції білірубіну, який визначається цим приладом, зменшується, що може призвести до зростання помилково негативні результати і, відповідно, зменшення хибнопозитивних. Хоча цей метод не може бути віднесений до «золотих стандартів» дуоденогастрального рефлюксу, але він найбільш зручний і вживемо для динамічного моніторингу рефлюксу жовчі [5].

Чим же небезпечний рефлюкс вмісту дванадцятипалої кишки в шлунок, які структурні зміни відбуваються в слизовій оболонці шлунка під впливом дуоденального рефлюксата?

Відомо, що жовчні кислоти, що володіють детергентні властивостями, сприяють солюбілізації ліпідів мембран поверхневого епітелію, при цьому їх негативний вплив щодо епітелію залежить від їх концентрації, кон'югації і рН навколишнього середовища, а також від тривалості часу, протягом якого слизова оболонка піддається дії жовчі [6]. При низьких значеннях рН слизову оболонку ушкоджують лише тауріновие кон'югати, а при високих значеннях рН (наприклад, в культі шлунка після операції) саме некон'югірованная жовчні кислоти надають негативний ефект. Крім власне жовчних кислот лизолецитин, що утворюється під впливом панкреатичної фосфоліпази А з лецитину, володіє ушкоджує,, зі збільшенням зворотної дифузії іонів водню, а також посиленням вивільнення гістаміну і гастрину. В останні роки обговорюється і можлива взаємодія жовчних кислот з певним підтипом мускаринових рецепторів, локалізованих на головних клітинах, внаслідок чого в слизовій оболонці шлунка розвивається активне запалення, атрофія залоз, интестинальная метаплазия і вогнищева гіперплазія [7].

Крім цього, закидання жовчі, міняючи хімічний склад поверхні слизової оболонки, можуть підсилювати дію інших патогенних факторів: інфекції НР і шлункового соку [8, 9]. Chen SL зі співавторами [10], оцінюючи вплив біліарного рефлюксу на вираженість пошкоджень слизової оболонки шлунка у 49 пацієнтів з диспепсією і хронічним гастритом, що не встановили взаємозв'язок між тривалістю дуоденального рефлюксу і pH в порожнині шлунка, що свідчить про наявність складних механізмів зворотного зв'язку, що включають регулювання секреторною і евакуаторної функції шлунка. Разом з тим ступінь змін слизової оболонки, як і колонізація інфекцією НР, корелювали з тривалістю біліарного рефлюксу. При цьому отримані дані чітко демонстрували взаємозв'язок між біліарним рефлюксом і виразністю пошкодження слизової оболонки шлунка. Так, виражений рефлюкс корелював з активним запаленням (r = 0,3949, P <0,05), хронічним запаленням (r = 0,8938, P = 0,0001), атрофією слизової (r = 0,4619, P <0,005 ) і колонізацією НР в тілі шлунка (r = 0,8938, P = 0,0001). У даній роботі, як і в деяких інших [11], був продемонстрований підсумовується патогенний ефект на слизову оболонку шлунка НР інфекції і біліарного рефлюксу. Можна припустити комплексний механізм цього впливу. Так, абсорбція рефлюктанта жовчі на поверхні слизової оболонки шлунка надає прямий ушкоджує ефект, а також підсилює дію пепсину і соляної кислоти; пошкодження слизової оболонки, в свою чергу, сприяє колонізації НР від антрального відділу до тіла шлунка. У відсутності інфікування НР внаслідок занедбаності лужного вмісту з дванадцятипалої кишки і зміни рН можлива бактеріальна контамінація мікрофлорою нижчих відділів травного тракту, що також призводить до більш вираженого пошкодження слизової оболонки шлунка.

До характерних морфологічними ознаками цього варіанту ураження шлунка можна віднести феномен фовеолярной гіперплазії, проліферації гладком'язових клітин у власній пластинці, а також зміна продукції мукоцитами муцинов, що грають важливу роль в протекції слизової оболонки [12] (рис.). Модифікація секретується муцинов, виявляється імуногістохімічно, призводить до реактивних / регенеративним змін, подібним з проявами гастропатии, викликаної нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП-гастропатії) [13]: порушується експресія мембранного муцина (MUC1), який залучений в процеси адгезії і полярності, і секреторних муцинов (MUC5AC і MUC6). Виявлені зміни відрізняються від НР-асоційованого гастриту, при якому зменшується експресія MUC5AC на поверхневому епітелії, а муцин MUC6 поширюється на поверхню мукоцитов [14].

У прогностичному плані вкрай важливий і ще один аспект змін слизової оболонки шлунка, асоційований з біліарним рефлюксом. Персистенція запалення з гіперпродукцією вільних радикалів, порушенням мікроциркуляції і, як наслідок, порушенням процесів клітинного оновлення призводить до більш частого народження в порівнянні з аналогічною вікової популяцією атрофії і кишкової метаплазії слизової оболонки шлунка. Тут доречно нагадати про більш високий ризик розвитку раку кишкового типу в культі шлунка, який був продемонстрований як в експериментальних, так і в епідеміологічних дослідженнях [15, 16].

Безумовно, наявність і вираженість запального інфільтрату, а також атрофії слизової оболонки шлунка не визначають наявності у хворого клінічних симптомів диспепсії, що виникають внаслідок порушень шлункової секреції, гастродуоденальної моторики, вісцеральної чутливості. Чому ж тоді так важливо клініцисту адекватно інтерпретувати дані укладення патолога? Відповідь криється в цільових установках класифікаційної системи гастриту - оцінити стан слизової оболонки, дати характеристику запального процесу для прогнозу і персоніфікації програми спостереження хворого, перш за все з метою попередження прогресування запальних змін і розвитку атрофії, кишкової метаплазії, дис / неоплазії.

Ретельний аналіз синдрому диспепсії, даних ендоскопічного, біопсійного та функціональних досліджень, проведений клініцистом, створює основу для формування цілей терапії хворого:

• купірувати прояви диспепсії (при їх наявності) для підвищення якості життя пацієнта;
• редукувати зміни слизової оболонки для профілактики формування атрофії з кишковою метаплазією, а при їх наявності - зупинити прогресування змін слизової оболонки для профілактики раку шлунка.

Важливою складовою лікувальної програми слід визнати модифікацію способу життя і характеру харчування пацієнта. Своєчасний прийом їжі, відсутність в раціоні надлишку тваринних жирів, солодких газованих напоїв, припинення куріння і прийому алкоголю сприяють позитивним змінам в перебігу гастриту з синдромом диспепсії.

При наявності інфікування НР слід запланувати проведення ерадикаційної терапії для елімінації додатковий фактор, що ушкоджує слизову оболонку шлунка і збільшує ризик рецидиву синдрому диспепсії.

Оскільки у формуванні рефлюкс-гастриту ключову позицію займають моторні порушення, доцільно курсове призначення прокінетиків (Ганатон, Трімедат) в якості одного із засобів патогенетичної терапії. Однак лише призначенням препаратів цієї групи не можна досягти всіх цілей терапії рефлюкс-гастриту.

Наступною групою засобів патогенетичної терапії, раціональної для ряду пацієнтів з жовчно-кам'яну хворобу, функціональними порушеннями біліарного тракту, супутніми хронічними дифузними захворюваннями печінки, є препарати урсодезоксихолевої кислоти (Урсосану, Урсофальк, Урдокса, Урсодекс), які призначаються в добовій дозі 10-13 мкг / кг ваги курсами по 6-8 тижнів, а при необхідності - і на більш тривалий період.

Класичним консервативним підходом до лікування гастриту, асоційованого з біліарним рефлюксом, визнано призначення антацидів і солей вісмуту. В одному з добре спланованих досліджень застосування сукральфату і рабепразолу у хворих з біліарним рефлюксом після холецистектомії продемонструвало свою ефективність як на клінічні прояви, так і на вираженість макроскопічних ознак запалення, діагностованих за результатами ендоскопічного дослідження [17].

Таким чином, призначення курсової терапії прокінетікамі, антисекреторними засобами і мукоцітопротекторамі дозволяє купірувати симптоми диспепсії. Редукувати зміни слизової оболонки з метою профілактики розвитку атрофії з кишковою метаплазією, а при їх наявності - зупинити прогресування змін слизової оболонки для профілактики раку шлунка можливо і в результаті включення в терапію муко / цітопротекторов.

Група муко / цітопротекторов включає кілька лікарських засобів (табл.), Серед яких слід окремо виділити терапевтичні можливості солей вісмуту, в тому числі Де-Нола. У численних дослідженнях показано, що препарати вісмуту утворюють захисний шар на уражених ділянках слизової оболонки, оберігаючи її від впливу агресивних чинників, стимулюють секрецію слизу і гідрокарбонату, інгібують активність пепсину, оберігають епітеліальні фактори росту від розпаду, сприяючи регенерації клітин епітелію, покращують мікроциркуляцію, стимулюють секрецію гастрозащітних простагландинів. Поряд з цитопротективний ефектами, перерахованими вище, два фактора слід згадати окремо. Це - бактерицидний ефект Де-Нола щодо бактерії і здатність Де-Нола до зв'язування жовчних кислот [26]. Ерадикація бактерії за допомогою чотирикомпонентної схеми, що включає Де-Нол, значно зменшує вираженість дуоденогастрального рефлюксу, що було переконливо показано в дослідженні SD Ladas і співавт. [27]. Нейтралізація жовчних кислот і їх солей також надзвичайно важлива в плані усунення одного з провідних патогенетичних чинників рефлюкс-гастриту. З огляду на викладене вище, застосування Де-Нола при гастриті, обумовленому дуоденогастрального рефлюксом, є абсолютно обґрунтованим з патогенетичної точки зору.

В умовах контамінації слизової оболонки шлунка не-НР мікроорганізмами [18], в тому числі Helicobacter spp. [19], Proteus mirabilis, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, з додатковим стимулом до персистенції запального інфільтрату, активізації процесів перекисного окислення ліпідів і виробленням бактеріями нітрозамінів, що несуть проканцерогенов потенціал [20], клініцисту також важливо використовувати ефекти солей вісмуту. По-перше, не будучи антибіотиком, Де-Нол пригнічує активність бактеріальної флори без ризику формування резистентності, що успішно застосовується вже протягом багатьох років в стандартній ерадикаційної терапії. По-друге, в умовах персистенції запалення стають необхідними властивості Де-Нола, що впливають на активність запального процесу, а саме зниження вмісту прозапальних цитокінів та наявність антиоксидантної ефекту. Слід зазначити, що ці властивості препарату успішно використовуються і при лікуванні інших захворювань, в т. Ч. І кишечника. По-третє, пацієнти з рефлюкс-гастритом, особливо з атрофією, особливо потребують мукоцітопротекторной терапії з підвищенням продукції слизу, простагландинів, поліпшенням мікроциркуляції в слизовій оболонці шлунка [25].

Нарешті, робляться спроби хірургічними методами скорегувати негативний вплив рефлюксу [21] (накладення ентеро-ентероанастомоза по Брауну, Roux-en-Y), особливо після резекції шлунка в якості «кошти резерву», якщо всі інші методи терапії виявилися неефективні.

Таким чином, гастрит, асоційований з рефлюксом жовчі, незважаючи на відсутність стандартів діагностики та лікування, при використанні комплексного підходу може бути своєчасно виявлено і для його терапії існують досить надійні, безпечні та ефективні препарати.

література

1. Kawiorski W., Herman RM, Legutko J. Поточна діагностика гастродуоденального рефлюксу та біліарного гастриту // Пшегль Лек. 2001; 58: 90-94.
2. Германс Д., Сокаль Е.М., Коллард Дж.М., Романьолі Р., Бутс Д.П. Первинний дуоденогастральний рефлюкс у дітей і підлітків // Eur J Pediatr. 2003 вересень; 162 (9): 598-602. Epub 2003 Jun 26.
3. Lin JK, Hu PJ, Li CJ, Zeng ZR, Zhang XG Дослідження діагностики первинного біліарного рефлюксного гастриту // Zhonghua Neike Zazhi. 2003; 42: 81-83.
4. Barrett MW, Myers JC, Watson DI, Jamieson GG Виявлення рефлюксу жовчі: in vivo перевірка фіброоптичної системи Білітек // Dis Esophagus. 2000; 13: 44-45.
5. Barrett MW, Майерс JC, Watson DI, Jamieson GG Дієтичне втручання при використанні Bilitec для оцінки рефлюксу жовчі // Dis Esophagus. 1999; 12: 60-64.
6. Stathopoulos P., Zundt B., Spelsberg FW, Kolligs L., Diebold J., Goke B., Jungst D. Відношення функції жовчного міхура та інфекції Helicobacter pylori до запалення слизової оболонки шлунка у пацієнтів з симптоматичним холецистолітіазом // Перетравлення. 2006; 73 (2-3): 69-74.
7. Raufman JP, Cheng K., Zimniak P. Активація передачі мускаринових рецепторів жовчними кислотами: фізіологічні та медичні наслідки // Dig Dis Sci. 2003; 48: 1431-1444.
8. Chen SL, Mo JZ, Chen XY, Сяо SD Вплив жовчного рефлюксу, шлункової кислоти та інфекції Helicobacter pylori на пошкодження слизової оболонки шлунка: важкість і локалізація // Вейчан Бінгсу. 2002; 7: 280-285x.
9. Йоханнессон К.А., Hammar E., Stael von Holstein C. Зміни слизової оболонки шлунка: довгострокові ефекти відволікання жовчного рефлюксу та інфекції Helicobacter pylori // Eur. J Gastroenterol Hepatol. 2003; 15: 35-40.
10. Chen SL, Mo JZ, Cao ZJ, Chen XY, Xiao SD Ефекти жовчного рефлюксу на ураження слизової оболонки шлунка у пацієнтів з диспепсією або хронічним гастритом // World J Gastroenterol. 2005. 14 травня; 11 (18): 2834-2847.
11. Abe H., Murakami K., Satoh S., Sato R., Kodama М., Arita Т., Fujioka Т. Вплив жовчного рефлюксу і Helicobacter pylori інфекції на гастрит в решту слизової шлунка після дистальної гастректомії // J Gastroenterol. 2005, червень; 40 (6): 563-569.
12. Mino-Kenudson M., Tomita S., Lauwers GY Експресія муцину в реактивної гастропатії: імуногістохімічний аналіз // Arch Pathol Lab Med. 2007, Jan; 131 (1): 86-90.
13. Mino-Kenudson M., Tomita S., Lauwers GY Експресія муцину в реактивної гастропатії: імуногістохімічний аналіз // Arch Pathol Lab Med. 2007, Jan; 131 (1): 86-90.
14. Corfield AP, Myerscough N., Longman R., Sylvester P., Arul S., Pignatelli M. Муцини і захист слизової оболонки шлунково-кишкового тракту: нові перспективи муцинів при патології шлунково-кишкових захворювань // Гут. 2000. 47: 589-594.
15. Ma Z., Wang Z., Zhang J. Канцерогенність дуоденогастрального соку рефлюксу у пацієнтів, які перенесли гастректомію // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 2001, жовтень; 39 (10): 764-766.
16. Oba M., Miwa K., Fujimura T., Harada S., Sasaki S., Hattori T. Хімічна профілактика канцерогенезу залозистого шлунка через дуоденогастральний рефлюкс у щурів інгібітором ЦОГ-2 // Int J Cancer. 2008, 1 жовтня; 123 (7): 1491-1498.
17. Santarelli L., Gabrielli M., Candelli M., Cremonini F., Nista EC, Cammarota G., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Постхолецистектомічний лужний реактивний гастрит: рандомізоване дослідження порівняння сукральфату проти рабепразолу J Gastroenterol Hepatol. 2003 вересень; 15 (9): 975-979.
18. Такако Осакі, Кацухіро Мабе, Томоко Ханава, Шигеру Камія. Уреазно-позитивні бактерії в шлунку індукують помилково-позитивну реакцію при дихальному тесті сечовини для діагностики інфекції Helicobacter pylori // Вісник медичної мікробіології. 2008, 57, 814–819.
19. Cinthia G. Goldman і Hazel M. Mitchell. Helicobacter spp. за винятком Helicobacter pylori 2010 Blackwell Publishing Ltd, Helicobacter 15 (Suppl. 1): 69–75.
20. Correa P. Людська модель канцерогенезу шлунка // Cancer Res. 1988; 48: 3554-3560.
21. Мадура Я. А. Первинний жовчний рефлюкс-гастрит: діагностика та хірургічне лікування // Am J Surg. 2003, вересень; 186 (3): 269–273.
22. Сломяний В. L., Nishikawa H., BHski J., Slomiany A. Колоїдний субцитрат вісмуту пригнічує пептичну деградацію слизової оболонки шлунка при вираженому факторі in vitro // Amer. J. Gastroenterol. 1990. В. 85. С. 390–393.
23. Lambert JR, McLean. Фармакологія колоїдного субцитрату вісмуту (De-Nol) та використання при невиразковій диспепсії / Helicobacter pylori при виразковій хворобі та гастриті; eds. BJ Marshall, RW McCallum, RL Guerrant. Оксфорд, Лондон, Едінбург, Мельбурн: Blackwell Scientific Publications, 1991. P. 201–209.
24. Кононов А. В. Цитопротекция злизуючої оболонки желудка: молекулярно-клітинні механізми // Російський журнал гастроентерології, гепатології та колопроктології. 2006. № 3. С. 12–16.
25. O'Connor A., ​​Gisbert JP, McNamara, O'Morain C. Лікування інфекції Helicobacter pylori 2011 // Helicobacter. 2011. Sep. 16: 53–58.
26. Wagstaff AJ, Benfield P., Monk JP Колоїдний субцитрат вісмуту. Огляд його фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей, а також його терапевтичне застосування при виразковій хворобі // Ліки. 1988; 36: 132–157.га
27. Ladas SD, Katsogridakis J., Malamou H. et al. Helicobacter pylori може викликати жовчний рефлюкс: зв'язок між H. pylori і індукованою жовчю травмою епітелію шлунка // Гут. 1996; 38: 15–18.

М. Ф. Осипенко *, доктор медичних наук, професор
М. А. Лівзан **, доктор медичних наук

* ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России», Новосибирск
** ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России», Омск

Контактна інформація про авторів: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf