1 Шушарин А.Г. 1 Половинка М.П. 2
1 Інститут хімічної біології і фундаментальної медицини СО РАН
2 Новосибірський державний університет
Мета роботи - вивчити ефективність і безпеку застосування голімумаба у пацієнтів з псоріазом і псоріатичний артрит в активній фазі, яким за даними МРТ був діагностований асептичний некроз головки стегнової кістки і проводилися курси внутрішньосуглобових ін'єкцій перфторана з димексидом. У пілотному клінічному дослідженні взяли участь 14 пацієнтів у віці від 32 до 49 років з псоріатичний артрит, активним на псоріаз і ранніми стадіями асептичного некрозу головки стегнової кістки. Оцінку ефективності лікування псоріатичного артриту проводили відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (ACR), оцінку поширеності псоріазу - відповідно до індексу PASI75. Оцінка результатів терапії голімумабом проводилася на 12, 24 і 48-му тижні. На 12-му тижні ACR20 був досягнутий у 64% пацієнтів, ACR50 і ACR70 - у 29 і 7% пацієнтів відповідно. На 24-му тижні відповідь по критеріям ACR20 / 50/70 спостерігався відповідно у 86, 71 і 57%, через 48 тижнів позитивна динаміка збереглася у 93, 86 і 79% відповідно. До 12-му тижні PASI75 досягли 14% пацієнтів. У 7 хворих (50%) до 48-му тижні по МРТ відзначені асептичний некроз в стадії відновлення і зниження ступеня асептичного некрозу головки стегнової кістки. Наш досвід продемонстрував у всіх пацієнтів клінічну ефективність терапії голімумабом. У більшості (85,7%) хворих на псоріаз та псоріатичний артрит значна позитивна динаміка досягнута вже через 24 тижні від початку терапії. Показано, що лікування голімумабом сумісно з курсами внутрішньосуглобових ін'єкцій лікарської суміші перфторана і димексиду; позитивна динаміка виражається в інгібуванні деструктивних змін кісткової тканини і зняття набряку кісткового мозку.
псоріатичний артрит
псоріаз
голімумаб
асептичний некроз головки стегнової кістки
внутрішньосуглобові ін'єкції під контролем УЗД
перфторан
димексид.
1. Parisi R., Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM and on behalf of the Identification and Management of Psoriasis and Associated ComorbidiTy (IMPACT) project team. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - vol. 133, no. 2. - Р. 377-385.
2. Gladman DD, Antoni C., Mease P. et al. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2005. - vol. 64, Suppl. 2. - ii14-ii17.
3. Сучасні уявлення про фармакотерапії псоріатичного артриту / Г.Г. Тарадін і ін. // Сучасна ревматологія. - 2015. - № 4. - С. 83-91.
4. Шушарин А.Г., Половинка М.П., Морозов В.В. Спосіб лікування асептичного некрозу головки стегнової кістки: патент РФ № 2487736. 2013. Бюл. № 20.
5. Шостак Р.А., Клименко А.А., Бабадаева Р.М. Псоріатичний артрит: нові підходи до лікування // Клініцист. - 2008. - № 2. - С. 39-45.
6. Hussar DA New drugs: Golimumab, besifloxacin hydrochloride, and artemether / lumefantrine // Journal of the American Pharmaceutical Association. - 2009. - vol. 49, no. 4. - Р. 570-573.
7. Стешенко І.Г., Калягін А.Н. Можливості терапії поширеного псоріазу шкіри і псоріатичного артриту з використанням блокатора ФНП-α (голімумаба) // Сучасні проблеми ревматології. - 2014. - Т. 6. - № 6. - С. 57-61.
8. ARCO (Association Research Circulation Osseous): committee on terminology and classification // ARCO News. - 1992. - vol. 4. - Р. 41-46.
9. Mcdonough E., Ayearst R., Eder L. et al. Depression and anxiety in psoriatic disease: prevalence and associated factors // Journal of Rheumatology. - 2014. - vol. 41, no. 5. - Р. 887-896.
10. Gossec L., Smolen JS, Gaujoux-Viala C. et al. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2012. vol. 71, no. 1. - Р. 4-12.
11. Kavanaugh A., McInnes IB, Mease P. et al. Clinical efficacy, radiographic and safety findings through 5 years of subcutaneous golimumab treatment in patients with active psoriatic arthritis: results from a long-term extension of a randomised, placebo-controlled trial (the GO-REVEAL study) // Annals of the Rheumatic Diseases . - 2014. - vol. 73, no. 9. - Р. 1689-1694.
Псоріаз - хронічне запальне захворювання, що характеризується найчастіше еритематозними лускатими бляшками, генетично обумовлене і опосередковане імунною системою, що вражає шкіру і / або нігтьові пластинки, що зачіпає в середньому від 2 до 3% європеоїдної раси. Поширеність псоріазу в усьому світі вивчена недостатньо, кількісні оцінки варіюють в залежності від демографічних характеристик в групах досліджень: більш високі значення отримані в групах, що включають тільки дорослих пацієнтів, в порівнянні з тими, які охоплюють всі вікові групи. Так, поширеність псоріазу серед дітей варіює від 0% (Тайвань) до 2,1% (Італія), а у дорослих - від 0,91% (США) до 8,5% (Норвегія) [1]. Ці дані свідчать про те, що прояв псоріазу варіює залежно від віку і географічного регіону; частіше захворювання вражає населення в країнах, більш віддалених від екватора.
Псоріатичний артрит (ПСА) - найбільш важке інвалідизуюче прояв псоріазу, яке, за різними джерелами, вражає від 6 до 42% хворих з цією патологією [2]. Суглобові прояви характеризуються перш за все систематичним запаленням, рецидивуючим синовітом, що призводить до ерозійним процесам в суглобному хрящі і кісткової тканини. Деструктивні процеси в суглобах починаються на ранніх стадіях пса, як наслідок активного запального процесу, і призводять до рентгенологічно фіксується пошкоджень суглобів практично у 47% пацієнтів з ПСА, в середньому через 2 роки від постановки діагнозу пса, і інвалідності [3]. ПСА вражає в першу чергу периферичні суглоби, хребет і ентези в поєднанні з шкірними проявами псоріазу. Прояви пса можуть варіювати від легких до дуже важких. У нашій практиці відзначений ряд випадків хворих з діагнозом пса, у яких за даними магнітно-резонансної томографії (МРТ) спостерігався асептичний некроз головки стегнової кістки (АНГБК). Таким пацієнтам на тлі базової терапії пса метотрексатом або лефлуномидом було проведено лікування АНГБК за авторською методикою [4] із застосуванням внутрішньосуглобових ін'єкцій суміші перфторана з димексидом.
У патогенезі псоріазу та пса істотне місце належить дисбалансу про- і протизапальних цитокінів [5]. Експресія прозапальних цитокінів в синовіальній оболонці, включаючи насамперед фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α), а також інтерлейкін-2, інтерферон-γ і інтерлейкін-10, при ПСА вище, ніж при ревматоїдному артриті. Показано, що ФНП-α бере безпосередню участь у розвитку псоріазу шкіри, викликаючи активацію Т-лімфоцитів, запальну інфільтрацію і проліферацію кератиноцитів в осередках ураження лускатим лишаєм. При пса ФНО-α підвищує активність артриту, ентезіта, дактіліта, псоріазу, а також сприяє рентгенологічного прогресування деструктивних змін в суглобах і призводить до погіршення функціонального стану хворих.
На сучасному етапі розвитку медицини реєстр препаратів для лікування псоріазу та пса - базисних протизапальних препаратів, нестероїдних протизапальних препаратів, внутрішньосуглобових глюкокортикоїдів - доповнився ефективними генно-інженерними біологічними препаратами, так званими препаратами антіцітокіновой терапії. Перспективним напрямком в лікуванні хворих на псоріаз і пса є використання нового інгібітора ФНП-α - голімумаба [6], дозволеного до застосування в Росії з 2012 року. Голімумаб (сімпоні®) є людським моноклональним антитілом, яке запобігає зв'язування ФНП-α з його рецепторами, тим самим пригнічуючи активність цитокінів. Особливостями голімумаба є його висока афінність до ФНО-α, що дозволяє призначати препарат 1 раз на місяць. У російській медичній літературі практично відсутні дані про застосування голімумаба для лікування пса, в роботі [7] описаний один клінічний випадок вдалого застосування голімумаба при псоріазі і пса.
Мета роботи - вивчити ефективність і безпеку застосування голімумаба у пацієнтів з псоріазом і псоріатичний артрит в активній фазі, яким за даними МРТ був діагностований асептичний некроз головки стегнової кістки і проводилися курси внутрішньосуглобових ін'єкцій перфторана з димексидом.
Матеріали та методи. У пілотному клінічному дослідженні взяли участь 14 пацієнтів у віці від 32 до 49 років (9 чоловіків і 5 жінок) з пса, у яких було по крайней мере 3 опухлих і 3 хворобливих суглоба, а також діагностовано активний псоріаз і ранні стадії АНГБК. Псоріаз у всіх хворих діагностовано з дитинства або юнацького періоду, пса - в середньому через 8,2 року від початку захворювання на псоріаз, у 3 пацієнтів спостерігався псоріаз нігтів поряд з псоріатичний ураженням шкіри. Всі пацієнти до включення в дослідження отримували в якості базового препарату метотрексат. Пацієнти приймали метотрексат за традиційною схемою [3] протягом декількох років без досягнення стійкої ремісії як щодо псоріазу, так і по ПСА; при сильних суглобових болях періодично брали різні нестероїдні протизапальні препарати.
Ніхто з пацієнтів раніше не проходив терапію генно-інженерними біологічними препаратами. До моменту переходу на терапію голімумабом у всіх обстежених спостерігалося клінічне погіршення по кожному і суставному синдрому. Хворі отримували підшкірні ін'єкції голімумаба (сімпоні®, Baxter Pharmaceutical Solutions, США) кожні 4 тижні. Голімумаб вводили в фіксованій дозі 50 мг підшкірно з використанням спеціально розробленої шприц-ручки / аутоінжектора SmartJect.
Оцінку ефективності лікування пса проводили відповідно до критеріїв Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology, ACR). Позначення «ACR20», «ACR50» і «ACR70» мають на увазі зменшення числа хворобливих суглобів і числа припухлих суглобів на 20, 50 і 70% відповідно, а також зниження на відповідний рівень по крайней мере 3 з 5 ознак [5]: суглобного болю ( по суб'єктивній оцінці пацієнта по візуально-аналоговою шкалою (ВАШ)); активності захворювання (на думку пацієнта по ВАШ); активності захворювання (на думку лікаря по ВАШ); HAQ-DI (опитувальник оцінки здоров'я і індексу інвалідизації); величини гострофазових показників (по лабораторним тестам - швидкості осідання еритроцитів і / або рівня С-реактивного білка). Оцінку поширеності псоріазу у пацієнтів проводили відповідно до індексу PASI75 [5].
Діагноз АНГБК був виставлений всім пацієнтам за даними МРТ в середньому через 4,5 року від початку пса. Діагноз набряк кісткового мозку і АНГБК (I і II стадії) встановлювали відповідно до критеріїв ARCO (Association Research Circulation Osseous) [8]. Лікування АНГБК проводили курсами внутрішньосуглобових ін'єкцій суміші перфторана з димексидом, як описано в роботі [4], під контролем УЗД з двох позицій.
1-а позиція. Препарат вводили в порожнину суглоба з латерального доступу, при положенні пацієнта лежачи на боці. При цьому нижня кінцівку пацієнта максимально зігнута в колінному і тазостегновому суглобах і притиснута до живота. Напрямок голки в глибину визначали по УЗД навігації під кутом 45 ° до поздовжньої осі сканування. Препарат підводили під вільний край поперечної зв'язки вертлужной западини і далі - під вертлужную губу. Це дозволяло з бічного положення здійснити рівномірний розподіл препарату по поверхні між латеральним краєм безіменній кістки і латеральним краєм головки стегнової кістки.
2-я позиція. Препарат вводили в порожнину суглоба з медіального доступу, при положенні пацієнта лежачи на спині через пахову область; напрямок голки спереду назад, по УЗД навігації під кутом 30 ° до поздовжньої осі сканування. Препарат підводили до заднього краю хрящової поверхні півмісяцевою западини і розташованої під нею частини хрящової поверхні стегнової кістки.
Препарати вводили в порожнину кульшового суглоба по 4-5 мл 3-5 разів на тиждень протягом 1-2 місяців. Доступ для внутрішньосуглобового введення визначали індивідуально з урахуванням даних рентгенівських знімків і МРТ пацієнта, як можна ближче до вогнища некрозу. Перед введенням голімумаба і після ін'єкції робили перерву на 2-3 дні в курсі внутрішньосуглобових ін'єкцій. Більша частина пацієнтів отримували по два курси внутрішньосуглобових ін'єкцій на рік. Дослідження схвалено Локальним етичним комітетом Інституту хімічної біології і фундаментальної медицини СО РАН (протокол № 16 від 14.04.2009). Всі особи підписали інформовану згоду на участь в дослідженні.
Результати та їх обговорення. На 12-му тижні (після третьої ін'єкції) у всіх пацієнтів, які отримували голімумаб, спостерігали позитивну динаміку без будь-яких негативних побічних явищ. ACR20 був досягнутий у 64% пацієнтів, ACR50 і ACR70 - у 29 і 7% хворих відповідно. На 24-му тижні (після 6-ї ін'єкції) відповідь відповідно до критеріїв ACR20 / 50/70 склав відповідно 86, 71 і 57%. До кінця 48-го тижня позитивна динаміка збереглася - 93, 86 і 79% відповідно. Слід зазначити, що значне зниження больового синдрому практично всі пацієнти почали відзначати вже після другої ін'єкції сімпоні®.
Кількість хворих, які досягли на 12-му тижні 75% -ного поліпшення симптомів псоріазу (PASI75), склало 14% (2 людини). Ці результати у даних пацієнтів корелювали із значеннями ACR, таким чином, найбільш успішно динаміка процесу розвивалася у 2 чоловіків 32 і 35 років; у цих же хворих лікувальний ефект, що відповідає рівню PASI90, був досягнутий на 24-му тижні і зберігався протягом року. На 24-му тижні PASI75 і вище спостерігали у 79% пацієнтів, що дозволяє зробити висновок про ефективність проведеної терапії у 93% обстежених. До 48-му тижні всі пацієнти пройшли по 2 курсу внутрішньосуглобових ін'єкцій перфторана з димексидом. На контрольних МР-томограмах у всіх пацієнтів відзначено відсутність набряку кісткового мозку і прогресу деструктивних змін кісткової тканини. У 7 осіб (50%) на 48-му тижні по МРТ відзначено асептичний некроз в стадії відновлення і зниження ступеня АНГБК.
На тлі лікування голімумабом спостерігалося зменшення числа хворобливих і припухлих суглобів, більш ніж на 70% на 24-му тижні. Нами відзначена висока ефективність цього нового інгібітора ФНП-α за критеріями ACR і PASI, що дозволяє рекомендувати його хворим з полиартикулярное формою пса і різними формами і типами псоріазу. Переносимість голімумаба була оцінена нами як хороша, жоден з пацієнтів не відзначив яких-небудь побічних ефектів і погіршення стану при переході від метотрексату до голімумабу протягом року спостережень.
Псоріаз і пса є поширеними патологічними станами, які негативно впливають на якість життя і пов'язані з серйозними супутніми захворюваннями. Ці патології діють на пацієнтів як фізично, так і психологічно, при цьому хворі повідомляють про зниження фізичної і розумової активності, яку можна порівняти з тим, що спостерігається при таких захворюваннях, як рак, артрит, серцеві патології і депресія, незручність в повсякденному житті і підвищення тяжкості перебігу супутніх захворювань [9]. Рання діагностика і адекватні схеми терапевтичних призначень можуть запобігти розвитку важких форм псоріазу і пса; вони необхідні для практикуючих лікарів [5]. У 2012 р були опубліковані рекомендації EULAR (European League Against Rheumatism), в яких при виборі генно-інженерного біологічного препарату в схемах лікування активного псоріазу та пса при переході від базової терапії до препаратів цієї групи рекомендуються саме інгібітори ФНП-α [10], їх введення значно уповільнює розвиток ерозивно-деструктивних пошкоджень в суглобах. В даний час в Російській Федерації для лікування псоріазу та пса зареєстровані інгібітори ФНП-α: інфліксімаб (ремікейд®), адалімумаб (хуміра®), етанерцепт (енбрел®) і голімумаб (сімпоні®) [3]. Ремікейд® вводиться внутрішньовенно крапельно з розрахунку 5 мг / кг ваги пацієнта за схемою: перше введення, через 2 тижні - другий, через 4 тижні - третя, далі - кожні 6-8 тижнів. Інфузії проводять під контролем лікаря або навченого медичного персоналу в стаціонарі. Інші інгібітори ФНП-α вводяться підшкірно: хуміра® по 40 мг 1 раз на 2 тижні; енбрел® по 50 мг 1 раз на тиждень або по 25 мг 2 рази на тиждень; сімпоні® по 50 мг 1 раз в 28 днів. Препарати з підшкірним введенням розраховані на самостійне введення пацієнтом. Слід зазначити, що в медичній літературі відсутні відомості про дослідження, в яких одночасно в групах порівняння застосовують різні інгібітори ФНП-α, а тому складно порівнювати відносну ефективність дії препаратів.
Оцінка безпеки та ефектівності голімумаба при псоріазі и пса булу проведена только в одному великому п'ятірічному дослідженні GO-REVEAL [11], в якому, поряд з перевага препарату, показано довгострокове Збереження досягнуть позитивного ефект терапії. Голімумаб ингибировал розвиток структурних кістковіх пошкодженню (рентгенівська діагностика на Першому году проводилася на 24-й и 52-му тіжні), при цьом досягнуті в течение року суглобові та шкірні Поліпшення зберегліся на 104-му тіжні СПОСТЕРЕЖЕНЬ. В даний час, на думку авторів роботи [11], голімумаб (як правило, у вигляді монотерапії) є препаратом кращого вибору для лікування помірного і активного псоріазу та пса у дорослих з відсутністю ефекту або непереносимістю інших лікарських засобів, в тому числі і препаратів базової терапії, і генно-інженерних біологічних препаратів. Однак слід все-таки зазначити, що голімумаб - це найменш вивчений в клінічних дослідженнях генно-інженерний біологічний препарат для терапії псоріазу і пса.
У Росії даних про проведення таких досліджень немає; так, в роботі [7] описаний один вдалий клінічний випадок лікування псоріазу та пса у пацієнта з тривалістю патології більше 20 років. Терапію проводили по комплексній схемі з використанням сімпоні® (50 мг) разом з Методжект (15 мг на тиждень). Автори відзначають значну позитивну динаміку вже після 6-ї ін'єкції голімумаба (через 24 тижні від початку терапії), яка виражалася в зникненні скутості в суглобах, підвищення фізичної активності пацієнта, зниженні активності шкірного процесу (зменшення інфільтрації, гіперемії і лущення). Пацієнт відзначив зниження больового синдрому вже після першої ін'єкції голімумаба, на фотографіях пацієнта через 6 місяців від початку терапії зафіксовано значне зменшення площ осередків псориатических уражень шкіри і зменшення їх забарвлення від яскраво-червоного до блідо-рожевого. Ці спостереження збігаються з такими у більшості пацієнтів і в нашому дослідженні.
Нами також відзначається прекрасний результат спільного застосування голімумаба і внутрішньосуглобових ін'єкцій суміші перфторана з димексидом у пацієнтів з псоріазом, пса і АНГБК. У терміни спостереження 1 рік досягнуті показники оцінки активності пса і псоріазу, ACR20 / 50/75 і PASI75, набагато вище, ніж в роботі [11], що, ймовірно, може бути пояснено синергетическим ефектом спільного застосування голімумаба і суміші перфторана з димексидом. Без негативних побічних ефектів протягом року у всіх 14 пацієнтів зупинено прогресування деструктивного процесу в тазостегновому суглобі, у 7 (50%) пацієнтів з МРТ відзначено асептичний некроз в стадії відновлення.
Висновок. Наш досвід, хоча і був попередніми, продемонстрував у всіх пацієнтів клінічну ефективність терапії голімумабом. Використання сімпоні® в дозі 50 мг, вводиться підшкірно один раз в чотири тижні, продемонструвало позитивну динаміку як шкірного, так і суглобового синдромів у більшості (85,7%) пацієнтів з псоріазом і пса вже через 12 тижнів від початку терапії. Більш того, показано, що лікування голімумабом сумісно з курсами внутрішньосуглобових ін'єкцій лікарської суміші перфторана з димексидом в тазостегновий суглоб у пацієнтів з ранніми стадіями асептичного некрозу; позитивна динаміка виражається в інгібуванні деструктивних змін кісткової тканини і зняття набряку кісткового мозку.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Шушарин А.Г., Половинка М.П. ГОЛІМУМАБ В КОМПЛЕКСНОЇ МЕТОДИКИ ЛІКУВАННЯ асептичного некрозу ГОЛОВКИ стегнової кістки У ПАЦІЄНТІВ З псоріатичний артрит // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 5.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27022 (дата звернення: 19.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
