Особливості хронічного больового синдрому при ревматоїдному артриті

Ревматоїдний артрит (РА) є аутоімунним захворюванням невідомої етіології. Поширеність серед дорослого населення складає 0,5-2%. У РФ в 2002 році зареєстровано 280 тис. Пацієнтів, які страждають достовірним РА (20 тис. - діти і підлітки), близько 2,1 млн в США. Основними клінічними проявами хвороби є суглобові ураження у вигляді ерозивного артриту, який проявляється болем і припухлістю уражених суглобів, ранкова скутість, освіту ревматичних вузликів. У розгорнутих стадіях захворювання розвиваються деформації уражених суглобів, пошкодження зв'язкового апарату і синовіальної сумки. Для РА характерно також розвиток системних позасуглобових проявів: ревматоїдний васкуліт, плеврит, перикардит, синдром Фелти, периферична поліневропатія, ураження очей, гломерулонефрит [6].

Поряд з прогресуючим ураженням суглобів, втратою рухливості, стомлюваністю, позасуглобовими проявами, зниженням якості життя, найбільш характерним проявом захворювання є хронічний больовий синдром.

Ревматичний біль може бути підрозділена на гостру, причиною якої є активний запальний процес, і хронічну, що виникає в результаті деструкції тканин і механічних змін в хрящі, кістках і м'яких тканинах. Механізми генерації болю багато в чому відмінні в залежності від стадії захворювання. Успішне лікування больового синдрому при РА передбачає уточнення патогенетичних механізмів болю, також як і постановку точного ревматологічного діагнозу. Є підстави вважати, що нейропатический компонент підтримує біль в хронічному стані при ревматичних захворюваннях, коли біль обумовлена ​​запальними змінами в локальній області. Запальні цитокіни відіграють ключову роль в патогенезі болю при РА.

При пошкодженні органів і тканин (в тому числі і суглобів) виділяються запальні медіатори. Активація арахноідоновой кислоти призводить до продукції простагландинів і лейкотрієнів; імунні клітини переміщаються в бік ураження і виділяють медіатори запалення, включаючи цитокіни і фактор росту пухлини [10]. Під час запалення волокна, які іннервують суглоб і первинні аферентні нейрони, стають гіперчутливими (сенсітізірованних). У відповідь на тиск і рух неболевие механорецептори (альфа-бета-волокна), що мають, як правило, низький поріг активації, «порушуються». Ноцицепторах (альфа-дельта-волокна і С-волокна), що мають високий поріг, починають відповідати на легке тиск і рух, а «мовчазні ноцицептори» стають чуйними на механічні стимули. Результатом таких нейропластіческіх змін є активація ноцицептивної системи звичайними, безболісними стимулами [16, 17], т. Е. Виникає периферична сенситизация ноцицепторів (ПС). У цій гострій стадії цілком успішна протизапальна терапія.

На відміну від гострої, хронічний біль підтримується активацією нейрогенних механізмів. Постійна повторюється активація первинних аферентних волокон в результаті хронічного запалення в суглобах при РА змінює функціональний стан і активність центральних провідних систем. Ці зміни обумовлюють посилений відповідь на больові впливу як в області запалення, так і в навколишніх непошкоджених тканинах. В основі цього феномена лежить суммация болю (wind-up) при повторюваної стимуляції, яка є результатом підвищеної активності нейронів задніх рогів спинного мозку і призводить до тривалого зміни нейрональної збудливості, званої центральної сенситизация (ЦС).

Сенситизация центральних ноцицептивних структур (ЦС) і хронічний запальний процес в суглобах (ПС) є основними механізмами патогенезу болю і підтримки її в хронічному стані при РА [9, 12]. Саме з цих причин лікування хронічного болю є менш успішним, ніж гострою.

Метою цього дослідження було визначення значення нейропатичного компонента болю в клінічній картині хронічного больового синдрому у хворих з РА. Під нейропатіческім компонентом болю маються на увазі характеристики нейропатичного болю (НБ), представлені в клінічній картині захворювання, анкетах DN4 і Pain DETECT, що позначаються далі в статті як НБ.

Пацієнти і методи дослідження

Обстежено 100 хворих з РА, послідовно надходять в НДІ ревматології. Співвідношення М: Ж 1:10. Середній вік пацієнтів склав 46 ± 12,07 року. Тривалість РА від 3 місяців до 30 років (середня 9,17 ± 7,45). У дослідження не включалися пацієнти з наявністю супутніх захворювань, що супроводжуються хронічним больовим синдромом.

Клінічне обстеження включало: аналіз скарг, анамнестичних даних, неврологічного статусу з акцентом на дослідження стану периферичної нервової системи (сила м'язів, рефлекторна сфера, чутливі порушення, вираженість, характер і розподіл болю).

Всі пацієнти були детально обстежені ревматологічного: визначалася активність процесу по DAS28, функціональний клас (ФК) (I - повністю збережені самообслуговування, непрофесійна діяльність, II - збережені самообслуговування, професійна діяльність, обмежена непрофесійна діяльність; III - збережено самообслуговування, обмежені непрофесійна і професійна діяльність ; IV - обмежені всі види діяльності), рентгенологічна стадія захворювання (I - навколосуглобових остеопороз; II - остеопороз + звуження суглобової щілини, можуть бути поодинокі ерозії; III - ознаки попередньої стадії + множинні ерозії + підвивихи в суглобах; IV - ознаки попередньої стадії + кістковий анкілоз). Біохімічне дослідження - ШОЕ, антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП).

Крім клінічних проявів, для кількісної оцінки ступеня вираженості НБ використовувалися опитувальники DN4 (діагностичний опитувальник нейропатичного болю з рівнем чутливості (82,9%) і специфічності (89,9%)), Pain Detect (діагностичний опитувальник нейропатичного болю з чутливістю 83%) і опитувальник якості життя - EQ-5D (рухливість, догляд за собою, звична повсякденна діяльність, біль / дискомфорт, тривога / депресія). Для оцінки стану емоційно-афективної сфери пацієнтів застосовувалася госпітальна шкала тривоги і депресії HADS, а також шкала самооцінки депресії Бека і рівня тривожності Спілбергера-Ханіна.

Статистична обробка матеріалу була проведена за допомогою програми Statistica 99. Використовувалися методи параметричної (t-критерій Стьюдента) і непараметричної (критерій Манна-Уїтні) статистики. За всіма статистичними тестами достовірними брали відмінності з рівнем значущості р <0,05.

Результати дослідження

Результати використання опитувальника НБ - DN4 дозволили розділити пацієнтів на дві групи. В першу групу (А1) увійшли 67 пацієнтів, які не мають ознак НБ (0-3 бали), другу групу (А2) склали 33 пацієнта з НБ (від 4 до 8 балів). За опитувальником Pain Detect у пацієнтів другої підгрупи ймовірна НБ (від 12 до 18 балів) відзначалася у 17%, а високо ймовірна (від 19 до 38 балів) у 16% пацієнтів з РА. Середній бал за опитувальником Pain Detect в другій групі А2 склав 17,7. Таким чином, 33% обстежених хворих з РА мають ознаки НБ, середній вік даної групи склав 51,6 ± 7,7 і тривалість захворювання 11,8 ± 8,9 року.

Клінічне неврологічне обстеження було проведено у 33 пацієнтів з НБ. У всіх пацієнтів виявлено різні ознаки ураження периферичної нервової системи, з них: полінейропатія - у 75%, мононейропатія - у 11%, тунельний синдром - у 16%; поліневропатія поєднувалася з ознаками тунельного синдрому у 3% пацієнтів.

Клінічно поліневропатія була представлена ​​зниженням м'язової сили в основному в дистальних відділах, чутливими порушеннями в вигляді «рукавичок і шкарпеток» (зниження поверхневого, вібраційного і суглобово-м'язового почуття). Множинна мононевропатія характеризувалася чутливими і руховими порушеннями в зоні іннервації різних нервів (переважно малогомілкової, серединного, ліктьового нервів) або тунельними синдромами, які були представлені руховими, чутливими порушеннями в поєднанні з позитивним симптомом Тіннеля (симптом зап'ястного каналу - у трьох хворих, симптом кубитального каналу - у одного).

Аналіз клінічної картини РА виявив достовірні відмінності між групами з НБ і без НБ відповідно - пацієнти, які мають НБ, старше (A2 51,6 ± 7,7 vs A1 43,3 ± 13,11), більш тривало хворіють РА (A2 11, 8 ± 8 vs A1 7,8 ± 6,30), мають більш високу клінічну (3-4 ст. A2 93% vs A1 65,5%) і R-стадії (3-4 ст. A2 78,3% vs A1 40,3%) (р <0,05) (табл. 1).

Таким чином, пацієнти з НБ старше, мають велику тривалість захворювання, велику стадію РА і R-стадію, ФК також у даної групи пацієнтів вище. У той же час активність запального аутоімунного процесу на момент дослідження в виділених групах достовірно не відрізнялася.

Слід зазначити, що за шкалою якості життя EQ-5D достовірних відмінностей між групами з наявністю і відсутністю нейропатичного болю отримано не було.

Всі пацієнти з РА поряд з припухлістю, деформацією суглобів, скутістю в них страждають хронічним болем, проте якісні характеристики больового синдрому відрізняються в окремих пацієнтів.

Більш ніж половина пацієнтів з РА відзначала такі характеристики болю, як удар струмом (52%), поколювання (53%), оніміння (51%); дещо рідше були відзначені: відчуття печіння (25%), хворобливе відчуття холоду (34%), відчуття повзання мурашок (35%). Ці характеристики болю більш типові для НБ, і їх наявність свідчить про змішаному характері болю (ноцицептивної і Нейропатіческой) при РА.

При поділі пацієнтів на дві групи - А1 і А2, дискриптори, характерні для НБ, достовірно переважали у пацієнтів групи А2. Характерним було також переважання больових відчуттів в зоні гиперстезии у пацієнтів з НБ (54% vs 10,5%, p <0,00002).

У свою чергу, вираженість НБ при РА (група А2) виявилася різною, що дозволило розділити пацієнтів ще на дві підгрупи: DN4a (з показником балів 4 і 5) і DN4b (з балами від 6 до 8) (табл. 2).

З таблиці видно, що достовірних відмінностей між пацієнтами з більш вираженими ознаками НБ (DN4 6-8 балів) і менш вираженими (DN4 4-5 балів) за показниками активності ревматичного процесу (ШОЕ, АЦЦП, DAS28) отримано не було. Однак пацієнти з більш високими показниками НБ мали більш виражену інтенсивність болю по ВАШ і більш низька якість життя по EQ-5 D.

У всіх пацієнтів з НБ було проведено анкетне дослідження стану емоційно-афективної сфери (табл. 3).

Хворі з показниками 4-5 балів по DN4 мали більш високий рівень депресії за шкалою Бека (виражена депресія) і більш високий показник реактивної і особистісної тривожності за шкалою Спілбергера-Ханіна (виражена тривога).

Обговорення

Епідеміологічні дослідження, проведені в Європі, показали, що в популяції поширеність нейропатичного болю коливається в діапазоні 6-8%. Російське епідеміологічне дослідження виявило наявність НБ за даними опитувальника DN4 у 17,8% пацієнтів, які звернулися до лікаря-невролога [5].

Епідеміологічні дослідження серед пацієнтів з ревматичними хворобами в даний час вкрай нечисленні. Так, при обстеженні 150 пацієнтів з РА у 55%, опитаних по опитувальником DN4, були ознаки НБ [3]. При проведеному нами скринінгу 100 пацієнтів з РА, послідовно надходять в НДІ ревматології, поширеність НБ за даними опитувальника DN4 виявилася досить високою і склала 33%. Клінічно це виражалося в перевазі таких характеристик болю, як: удар струмом, поколювання, оніміння, відчуття печіння, хворобливе відчуття холоду, відчуття повзання мурашок. Ці дані, безсумнівно, заслуговують на увагу і свідчать про змішаному характері хронічного больового синдрому при РА.

В даний час концепція про те, що пошкодження периферичних тканин є єдиною причиною ревматичних болів, виглядає занадто спрощеною. Хронічний біль не має захисної функції, її інтенсивність і якість не пов'язані зі ступенем тканинного ушкодження. Встановлено, що обидва види хронічного болю (ноцицептивная і нейропатіческая) є результатом зміни функціонального стану периферичної та центральної нервової системи. Чіткий поділ на ноцицептивную і нейропатическую біль більш не існує, накопичені факти про перекривання двох типів болю [21]. Дослідження показали, що цілий ряд процесів грають роль в хронічному перебігу скелетно-м'язового болю. Ревматичні болі, подібно до інших хронічним больовим станів, представляють комплекс чутливих, афективних і когнітивних процесів, які обумовлені клітинними механізмами як на периферії (суглоби), так і на центральному рівні (спинальному і супраспинального). Останні дослідження підкреслюють важливість нейрогенних механізмів у патогенезі болю при РА як на спинальному, так і на церебральному рівнях [13, 15, 20].

Зокрема, Nicola J. і співавтори (2005) обстежили 12 пацієнтів з РА, у яких вивчали больову реакцію на тиск в області уражених метокарпофалангових суглобів. Хворим, під час серії больових подразнень, проводили функціональну МРТ головного мозку, яка дозволила виявити двосторонню активацію префронтальної кори, контрлательного S1 і 40-го поля по Бродману, базальних гангліїв, таламуса і мозочка. Це дослідження дозволило авторам зробити висновок про те, що активація префронтальної кори відіграє важливу роль в підвищеному сприйнятті болю і формуванні стратегії її подолання [14].

Згідно з визначенням, пропонованого Європейської коаліцією з вивчення НБ, до нейропатической відносять біль, що виникає внаслідок первинного пошкодження або захворювання соматосенсорної нервової системи [19]. НБ може виникати при пошкодженні як периферичних, так і центральних відділів соматосенсорної системи. При клінічному неврологічному обстеженні нами було виявлено у всіх пацієнтів з НБ (4 і більше балів по DN4) наявність пошкодження периферичної нервової системи у формі поліневропатії, множинної мононевропатии, тунельних синдромів. Аналогічні результати були отримані зарубіжними колегами з американського коледжу ревматологів, якими було проведено клінічне, електрофізіологічне вивчення невропатії у хворих РА. Ними було обстежено 108 осіб з достовірним РА. У 62 обстежених (57,4%) були виявлені електрофізіологічні докази поразки периферичної нервової системи. Синдром зап'ястного каналу було виявлено у 11 з 108 хворих. Також не була отримана взаємозв'язок неврологічних проявів з тривалістю захворювання, наявністю суглобових ерозій, деформацій суглобів і прийомом протіворевматологіческіх препаратів [8].

Наявність НБ, згідно з визначенням, передбачає участь в її патогенезі соматосенсорної системи (периферичного або центрального відділів). Внаслідок того, що поразка периферичної нервової системи є ускладненням основного захворювання, в якості конкретних патогенетичних механізмів неврогенного больового синдрому можна розглядати деафферентаціі, за рахунок порушення передачі больовий імпульсації в вищерозміщені відділи ЦНС, виникнення спонтанної ектопічної активності пошкоджених нервів, а також пряму стимуляцію чутливих нервів при їх тунельної компресії [2].

У літературі є також дані про східних нейрохимических механізмах центральної сенситизации при ноцицептивной і нейропатичного болю. Під час запалення такі нейропептиди, як субстанція P, нейрокинин А, кальціотоніну-ген-споріднений пептид, а також нейротрофические пептиди: мозковий нейротрофічний фактор, виділяються з центральних закінчень первинних афферентов і діють як ко-трансмітери, підвищуючи глютаматергіческую передачу і викликаючи центральну сенситизацию. В експериментальних дослідженнях також показано, що ІЛ-1 і фактор некрозу пухлини (TNF) відіграють важливу роль у патогенезі РА і корелюють з виразністю гипералгезии [13]. Таким чином, не тільки залучення соматосенсорної системи, але і тривалий час існує аутоімунне запалення можуть обумовлювати ЦС ноцицептивної системи і підтримувати біль в хронічному стані.

Отримані нами дані свідчать про відсутність зв'язку між виразністю запального процесу (DAS28) і НБ і в той же час вказують на значення тривалості хвороби, підтвердженої клінічної та рентгенологічної стадіями для розвитку невропатичного компонента хронічного болю. Виразність нейропатичного компонента больового синдрому обумовлювала також велику інтенсивність болю по ВАШ і більш значне зниження якості життя пацієнтів з РА, що ще раз вказує на необхідність його виділення. Характерним для нейропатичного больового синдрому є коморбидность з порушеннями сну, емоційними розладами [1, 11, 18]. Важливість цього положення підтверджується наявністю тривожних і депресивних розладів, питома вага яких виявився різним в підгрупах з різним ступенем вираженості нейропатичного компонента. Так, при менш значущою НБ (DN4 4-5 балів) депресія і тривога носили виражений характер, в той час як при більш значущою НБ, навпаки, легкий. Оскільки хронічний біль завжди виникає в результаті складної взаємодії сенсорних, афективних і когнітивних процесів, то, мабуть, в патогенезі менш вираженою НБ афективні розлади відіграють провідну роль, що важливо враховувати при підборі терапії даної підгрупи пацієнтів. У патогенезі більш значущою НБ, ймовірно, провідну роль відіграють патогенетичні механізми централізації процесу (залучення спинального і церебрального рівнів в сенситизацию), і ця підгрупа хворих вимагає інших терапевтичних підходів.

Проведене клінічне дослідження продемонструвало наявність змішаного характеру болю у пацієнтів з РА і дозволило виділити підгрупу пацієнтів з переважно НБ. Виділення підгруп пацієнтів з відносно менш вираженою і вираженою НБ дозволило визначити різну питому вагу афективних і сенсорних розладів в патогенезі хронічного нейропатичного больового синдрому у пацієнтів з РА.

Таким чином, можна вважати, що в патогенезі хронічного больового синдрому при РА поряд із запаленням можуть брати участь як периферичні, так і центральні неврогенні механізми. Виявлення і визначення питомої ваги нейропатичного компонента в хронічному больовому синдромі у пацієнтів з РА має важливе практичне значення, так як відкриває нові можливості диференційованого терапевтичного підходу до лікування больового синдрому при РА.

З точки зору рекомендацій EFNS [7] по НБ препаратами вибору є препарати (прегабалін, габапентин) і антидепресанти (амітриптилін та ін.). Таким чином, з огляду на отримані дані в проведеному клінічному дослідженні до базової терапії РА для купірування больового синдрому з нейропатіческім компонентом доцільно додавання комбінованої терапії (антиконвульсанти і антидепресанти).

література

1. Вельтищев Д. Ю., Марченко А. С., Серавін О. Ф. та ін. Аффективно-стресова модель депресії: практичне впровадження в ревматологической практиці // Психіатр. псіхофармакотер. 2009 року; 11 (5); с. 17-22.
2. Данилов А. Б., Давидов О. С. Нейропатическая біль. М .: Боргес, 2007.
3. Задоріна Г. Н., Ердес Ш. Ф., Алексєєв В. В. Особливості больового синдрому при ураженні шийного відділу хребта у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
4. Хвороби нервової системи. Рук-во для лікарів. Том 2. Під ред. Яхно Н.Н. М .: Медицина, 2001..
5. Яхно Н.Н., Кукушкін М. Л., Данилов А. Б., амедін А. В., Давидов О. С., Куликов С. М. Результати Російського епідеміологічного дослідження поширеності нейропатичного болю, її причини та характеристики в популяції амбулаторних хворих, які звернулися до лікаря невролога // Біль, 2008, № 3 (20), с. 24-32.
6. Ревматологія. Клінічні рекомендації. 2-е изд-е. Під ред. акад. РАМН Є. Л. Носонова. М .: Видавнича група «ГЕОТАР_Медіа», 2010, с. 90-231.
7. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P. et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain // European Journal of Neurology. 2006, 13: 1153-1169.
8. Agarwal V., Singh R., Wiclaf, Chauhan S. et al. A clinical, electrophysiological, and pathological study of neuropathy in rheumatoid arthritis // Clin Rheumatol. 2008, Jul; 27 (7): 841-844. Epub 2007, Dec 15.
9. Daniel J. Mazanec, Russell C. DeMicco. Osteoarthritis and Rheumatoid arthritis. Current Diagnosis & Treatment. Pain; Medical Books / McGraw-Hill. 2005; 14; 209-226.
10. Kidd BL, Urban LA Mechanisms of inflammatory pain // Br J Anaesth. 2001; 87: 3-11.
11. Lbwe B. Psych D., Willand L. et al. Psychiatric comorbidity and work disability in patients with inflammatory rheumatic diseases // Psychosomat Med. 2004; 66: 395-402.
12. Michael Rowbotham, Bruce l. Kidd, Frank Porreca. Role of central sensitization in chronic pain: Ostesarthritis and Rheumadoid arthritis compared to neuropathic pain. Wold Congress on pain (11 th; 2005; Sydney, NSW), 231-250.
13. McDougall JJ Arthtitis and pain. Neurogenic origin of joint pain // Arthritis Res Ther. 2006; 8: 220-230.
14. Nicola J. Kalk, Petra Schweinhardt et al. 'Functional magnetic resonance imaging of central processing of clinical and experimental pain in rheumatoid arthritis. Abstracts 11 th world congress on pain August 21-26, 2005. Sydney, Australia 502-P108.
15. Schaible HG, Del Rosso A., Matucci-Cerinic M. Neurogenic aspects of inflammation // Rheum Dis Clin North Am. 2005; 3: 77-101.
16. Schaible HG, Grubb BD Afferent and spinal mechanisms of join pain // Pain. 1993; 55: 5-54.
17. Schaible HG, Ebersberger A., ​​von Banchet GS Mechanisms of pain in arthritis // Ann NY Acad Sci. 2002: Додати 966: 343-354.
18. Sheehy C., Murphy E., Barry M. Depression in rheumatoid arthritis - underscoring the problem // Rheumatology. 2006; 45 (7): 885-889.
19. Treede RD, Jensen TS et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology. 2008; 70 (18): 1630-1635.
20. Xiao WH, Bennett GJ Persistent low-freguency spontaneous discharge in A-fiber and C-fiber primary afferent neurons during an inflammatory pain condition // Anesthesiology. 2007; 107: 813-821.
21. Pain Mechanisms and Management in the Rheumatic Diseases. In: Rheumatic disease clinics of north America. May 2008, v. 34, № 2, p. 267-507.

Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, НДІ ревматології РАМН, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf