1 Наумова О.В. 1
1 БУЗОО «Міська поліклініка № 15» міста Омська
Проведено аналіз факторів ризику формування поєднаної НПЗП асоційованої гастро і гепатопатии у хворих на остеоартроз, які були розділені на 2 групи - основну, 84 хворих з поєднаною НПЗП асоційованої гастро-та гепатопатію, і групу порівняння - 30 пацієнтів з остеоартрозом, які беруть на протязі 6 місяців НПЗП без розвиненої патології з боку шлунково-кишкового тракту. На підставі проведеного дослідження статистично значущими факторами ризику формування поєднаної гастро і гепатопатии виявилися: вік старше 56 років, наявність раніше встановлених захворювань: гастриту, виразкової хвороби шлунка, токсичного гепатиту, ІМТ більше 32, куріння з індексом курця 200 і більше. Результати проведеного лікування з використанням різних схем показали, що застосування комбінації неселективний НПЗП (напроксен 500 мг) + езомепразол (нексиум 40 мг 1 / д) + урсодеоксихолевая кислота 10 мг на 1 кг ваги у хворих на остеоартроз є ефективною і безпечною схемою профілактичної протирецидивної терапії у хворих на остеоартроз з розвиненої поєднаної НПЗП-асоційованої гастропатії і гепатопатію, і необхідністю продовження тривалої терапії остеоартрозу.
остеоартроз
гепатопатия
гастропатия
НПЗП
1. Евсютін Ю.В., Трухманов А.С. Гастропатія, індукована нестероїдними протизапальними засобами - сучасні уявлення про механізми розвитку, лікуванні та профілактиці // Російський медичний журнал. - 2014. - Т. 22. - № 31. - С. 2214-2219.
2. Загашвілі І.В., Януль А.Н. Деякі варіанти гастропатий, індукованих прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, і пропозиції щодо їх профілактики // Військова медицина. - 2014. - № 2. - С. 129-130.
3. Звягінцева Т.Д., Чорнобай А.І. Лікарські гепатити: від патогенезу до лікування // Новини медицини і фармації. - 2011. - № Gastr_3 (375). - С. 23-26.
4. Казакова Р.В., Рожанський А.А., Аснер Т.В. Гастро-та гепатотоксичність на тлі прийому нестероїдних протизапальних препаратів // Сучасні проблеми ревматології. - 2012. - Т. 4. - № 4. - С. 134-136.
5. Duarte S. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis / S. Duarte, J. Baber, T. Fujii, AJ Coito // Matrix. Biol. - 2015. - Vol. 44-46. - Pp. 147-156.
6. Okazaki I. Fibrogenesis and Carcinogenesis in Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH): Involvement of Matrix Metalloproteinases (MMPs) and Tissue Inhibitors of Metalloproteinase (TIMPs) / I. Okazaki [et al.] // Cancers (Basel). - 2014. - Vol. 6. - No. 3. - Pp. 1220-1255.
Остеоартроз - найчастіше захворювання суглобів, яким страждають не менше 20% населення земної кулі [1]. У Російській Федерації тільки офіційно реєструють понад 12 млн людей з ревматичними хворобами кістково-м'язової системи та сполучної тканини, більшість з яких схильні до хронізації та неухильного прогресування, особливо в умовах пізньої діагностики і неадекватної терапії, щорічно вперше діагностуються до 700 тис. Нових випадків дегенеративних захворювань суглобів [2].
Поразка органів шлунково-кишкового тракту є частим патологічним процесом, що виникає у пацієнтів з патологією суглобів на тлі лікування нестероїдними протизапальними препаратами, що знижує якість життя хворих, зумовлює значні фінансові втрати, що виникають у зв'язку з дорогим лікуванням, і в кінцевому підсумку сприяє інвалідизації хворих [ 3].
Несприятливою особливістю нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) є розвиток, крім поразок верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, уражень печінки, які можуть варіювати від вираженого холестазу до гострого токсичного гепатиту [4]. Слід зазначити, що розробка профілактики серйозних ускладнень з боку органів шлунково-кишкового тракту у пацієнтів на остеоартроз, які потребують тривалого прийомі НПЗП, непросте завдання, що вимагає індивідуального підходу, що послужило вибору мети дослідження.
Мета дослідження
Оцінити прогностичні фактори формування поєднаної НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии у хворих на остеоартроз і розробити оптимальну схему профілактичного протирецидивної терапії пацієнтів з поєднаною патологією, потребують продовження прийому нестероїдних протизапальних засобів.
матеріали та методи
Для досягнення поставленої мети було обстежено 114 пацієнтів, які були розділені на 2 групи - основну 84 хворих з поєднаною НПЗП асоційованої гастро-та гепатопатію і групу порівняння - 30 пацієнтів з остеоартрозом, які беруть на протязі 6 місяців НПЗП. Дослідження проходило в два етапи.
На першому етапі для поглибленого вивчення причин і умов, що сприяють формуванню поєднаної НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии, у хворих на остеоартроз проводилося дослідження методом «випадок-контроль», з оцінкою медико-біологічних і соціальних факторів, що впливають на формування і протягом поєднаної патології.
Визначення наявності у пацієнтів факторів ризику формування поєднаної НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии проводилося шляхом заповнення опитувальника, що включає такі графи, як П.І.Б, вік, стать, маса тіла, ріст, дата постановки діагнозу (остеоартрозу), вживання тютюнових виробів (кількість викурених сигарет за добу), алкоголю, фізична активність, наявність в анамнезі таких симптомів, як: печія, болі в пілородуоденальних зоні, в області правого підребер'я, наявність раніше встановлених захворювань: гастриту, виразково й хвороби шлунка, токсичного гепатиту.
На другому етапі дослідження проводилося когортне одноцентрове проспективне дослідження. На даному етапі було обстежено пацієнти основної групи - 84 хворих, вік яких знаходився в межах від 37 до 75 років з медіаною 56 [54; 63] року. Критеріями включення в дослідження були: документований діагноз первинного ОА, вік пацієнтів - від 35 до 75 років, регулярний прийом НПЗП, добровільна згода на участь у дослідженні, наявність ерозійних змін слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки за даними ФГДС, підвищення АлАТ, АсАТ і / або ГГТП, ЛФ в біохімічному аналізі крові.
Критерії виключення пацієнтів з дослідницької програми: H. pylori асоційовані захворювання шлунково-кишкового тракту, наявність онкологічних захворювань, захворювань сполучної тканини, наявність дифузних захворювань печінки в анамнезі вірусного, токсичного, алкогольного, аутоімунного генезу, наявність лікарської непереносимості, наявність гемохроматоза, хвороби Вільсона - Коновалова, відмова від участі в дослідженні. Всім обстеженим пацієнтам до початку лікування проводилося дослідження ОАК, біохімічного аналізу крові (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТП, загальний білок, білірубін, дослідження сироваткового Fe, ОЖСС, міді, церулоплазміну), дослідження маркерів аутоімунних гепатитів, ліпідний спектр крові, маркерів вірусного гепатиту , ФГДС з біопсією на наявність H. pylori, УЗД абдомінальне.
Далі всі обстежені хворі основної групи були рандомізовані на 3 підгрупи; перша група (30 осіб) - пацієнти з остеоартрозом, які беруть езомепразол (нексиум) 40 мг 1 раз / день + неселективний НПЗП (напроксен 500 мг 1 раз / день) + есенціале 3 місяці; друга група (26 осіб) - пацієнти з остеоартрозом, які беруть диклофенак 50 мг 2 рази / день + омепразол (омез 20 мг) 2 рази / день + карсил по 2 драже 3 рази / день 3 місяці, третя група (28 осіб) - пацієнти на остеоартроз, які беруть неселективний НПЗП (напроксен 500 мг) + езомепразол (нексиум 40 мг 1 раз / день) + урсодеоксихолевая кислота 10 мг на 1 кг ваги хворого ввечері 3 місяці.
Для оцінки клінічної ефективності проведеної профілактичної протирецидивної терапії щодо оцінки вираженості болю в суглобах при наявності у хворого ОА колінних і тазостегнових суглобів визначали індекс WOMAC і Lequesne. Виразність болю при іншій локалізації ОА оцінювалася по 10-сантиметрової ВАШ. Додаткові лабораторні дослідження включали визначення концентрації матриксной металопротеїнази-9 і тканинного інгібітора матриксной металопротеїнази-1, проводилося стандартизованим методом твердофазного імуноферментного аналізу на тест системах "Human MMP-9 Platinum Elisa" і "Human IL-TIMP-1 Platinum Elisa" виробництва Bender Med System (Австралія).
Для статистичної обробки отриманих даних використовувалися методи описової статистики. Статистично значущими вважалися відмінності при p <0,05. Міжгрупові відмінності оцінювалися за критерієм Манна - Уїтні. Для порівняння залежних груп до і після лікування використовувався критерій Вілкоксона. Статистична обробка проводилася за допомогою програми «Epi infoTM».
Результати дослідження
При проведенні аналізу прийнятих пацієнтами НПЗП виявилося, що в структурі амбулаторно-поліклінічної терапії пацієнтів на остеоартроз, у яких розвинулася поєднана НПЗП асоційована гастропатія і гепатопатія, переважали наступні препарати (диклофенак (29 пацієнтів (34,5%)), німесулід (27 пацієнтів (32 , 1%)), напроксен (7 пацієнтів (8,4%)), ібупрофен (14 пацієнтів (16,6%)), мелоксикам (7 пацієнтів (8,4%) При аналізі прийнятих пацієнтами НПЗП у групі порівняння спостерігалася подібна з основною групою тенденція по прийнятими препаратів - 12 пац іентов брали диклофенак (40%), 13 (німесулід (43,3%)), 2 ібупрофен (6,6%), 1 - (напроксен (3,5%)), 2 - (мелоксикам (6,6%) ).
При проведенні аналізу додаткової до прийому нестероїдних протизапальних засобів терапії у пацієнтів основної групи було відзначено, що 29 пацієнтів (34,5%) не приймали ІПП, так як не було рекомендацій, 25 (29,7%) брали омепразол 3 рази в тиждень при рекомендації щоденного прийому, 21 (25%) брали омепразол 1 раз в тиждень, при рекомендації щоденного прийому в ціль економії коштів, а 9 (10,8%) не приймали ІПП, при рекомендації щоденного прийому, так як не було скарг з боку органів шлунково-кишкового тракту. При проведенні аналізу додаткової до прийому нестероїдних протизапальних засобів терапії у пацієнтів групи порівняння була відзначена аналогічна тенденція, 10 пацієнтів (33,3%) не приймали ІПП, так як не було рекомендацій, 12 (40%) брали омепразол 3 рази в тиждень при рекомендації щоденного прийому , 4 (13,35%) брали омепразол 1 раз в тиждень, при рекомендації щоденного прийому в ціль економії коштів, а 4 (13,35%) не приймали ІПП, при рекомендації щоденного прийому, так як не було скарг з боку органів шлунково-кишкового тракту .
На підставі вищевказаних даних видно, що значно рідше прояви поєднаної НПЗП асоційованої гастро-та гепатопатии зустрічалися на прийом напроксену і мелоксикаму. Разом з тим при подібних умовах щодо прийнятих НПЗП і терапії прикриття у пацієнтів основної формувалася поєднана гастро-гепатопатия, в зв'язку з чим для більш поглибленого пошуку чинників, асоційованих з її ризиком розвитку, було проведено проходження випадок-контроль.
Частка осіб старших вікових груп (старше 56 років) в групі пацієнтів з остеоартрозом, які приймають протягом 6 місяців НПЗП без патології з боку шлунково-кишкового тракту, становила 39,4% (95% ДІ = 37,5-49,6), а серед пацієнтів з остеоартрозом, які приймають протягом 6 місяців НПЗП і мають асоційовану гастропатию і гепатопатію - 65,4% (95% ДІ = 51,6-74,8). Показник відношення шансів (ВШ) розвитку ускладнень з боку органів шлункового кишкового тракту у пацієнтів з остеоартрозом старших вікових груп був статистично значущим (Р <0,001) і свідчив про двократне збільшення ризику розвитку НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии в порівнянні з пацієнтами молодшого віку (ЗОШ - 2,0; 95% ДІ = 1,4-3,6).
Наявність раніше встановлених захворювань: гастриту, виразкової хвороби шлунка, токсичного гепатиту було виявлено у 59,2% (95% ДІ = 51,5-65,4) хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП без патології з боку шлунково-кишкового тракту, а серед хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП і мають асоційовану гастропатию і гепатопатію, показник досягав 96,5% (95% ДІ 87,6-100,0). ЗОШ розвитку ускладнень з боку органів шлункового кишкового тракту у пацієнтів з обтяженим анамнезом був статистично значущим (Р <0,001) і свідчив про більш ніж п'ятикратне збільшення ризику розвитку НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии в порівнянні з хворими без обтяженого анамнезу (ЗОШ - 6,2; 95% ДІ = 1,5-18,5).
Наявність в анамнезі куріння з індексом курця 200 і більше виявлялося у 35,3% хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП без патології з боку шлунково-кишкового тракту (95% ДІ = 29,7-52,8), а серед хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП і мають асоційовану гастропатию і гепатопатію - 59,6% (95% ДІ = 48,4-65,7). Показник відношення шансів (ВШ) розвитку ускладнень з боку органів шлункового кишкового тракту у пацієнтів з наявністю в анамнезі куріння був статистично значущим (Р <0,05) і свідчив про більш ніж двократне збільшення ризику розвитку НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии при наявності в анамнезі куріння (ЗОШ - 2,4; 95% ДІ = 1,6-4,7).
Індекс маси тіла більше 32 кг / м2 виявлявся у 25,3% хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП, без патології з боку шлунково-кишкового тракту (95% ДІ = 21,7-32,7), а серед хворих на остеоартроз, які приймають протягом 6 місяців НПЗП і мають асоційовану гастропатию і гепатопатію, - 70,2% (95% ДІ = 67,2-90,8). Показник відношення шансів (ВШ) розвитку ускладнень з боку органів шлункового кишкового тракту у пацієнтів з ожирінням був статистично значущим (Р <0,05) і свідчив про більш ніж шестикратному збільшенні ризику розвитку НПЗП асоційованої гастропатії і гепатопатии (ЗОШ - 6,4; 95 % ДІ = 3,1- 19,8).
Наступним етапом дослідження було проведення когортного одноцентровую проспективного дослідження. Оцінка результатів лікування проводилася через 3 місяці від початку терапії.
При проведенні оцінки відмінностей щодо зниження вираженості болю в суглобах статистично значущих відмінностей між групами порівняння через 3 місяці спостереження не було. При аналізі клінічних проявів, що вказують на ураження органів шлунково-кишкового тракту, через 3 місяці терапії значущих відмінностей за наявністю скарг на болі в надчеревній ділянці, в області правого підребер'я, диспепсичних розладів між порівнюваними групами не відзначалося. Мабуть, даний факт міг бути обумовлений наявністю анальгетіческого ефекту НПЗП і додаванням в лікування препаратів з групи інгібіторів протонної помпи, і гепатопротекторів.
Звертало на себе увагу зниження рівня біохімічних показників крові (АЛТ, АСТ, ЛФ, ГГТП) у всіх трьох групах, але в більшій мірі статистично значимо у пацієнтів, що приймають комбінацію: неселективний НПЗП (напроксен) + езомепразол (нексиум) + урсодеоксихолевая кислота (таблиця 1).
Таблиця 1
Динаміка змін показників біохімічного аналізу крові у хворих на остеоартроз до і після лікування
показник
Перша група (n = 30)
Друга група (n = 26)
Третя група (n = 28)
до лікування
після лікування
Р
до лікування
після лікування
Р
до лікування
після лікування
Р
АлАТ, ммоль / л
95 (65; 110)
82 (67; 98)
0,12
87 (67; 110)
84 (65; 102)
0,17
98 (67; 115)
43 (35; 85)
0,001
АсАТ, ммоль / л
87 (56; 95)
78 (64; 92)
0,29
94 (68; 112)
92 (67; 108)
0,39
91 (63; 114)
37 (25; 79)
0,005
ЛФ, од / л
160 (110; 180)
155 (109; 175)
0,21
161 (95; 174)
163 (99; 182)
0,41
158 (98; 182)
110 (78; 140)
0,001
ГГТП, од / л
55 (34; 90)
52 (47; 74)
0,75
62 (38; 100)
57 (46; 85)
0,02
64
(45; 112)
31 (26; 43)
0,001
При проведенні ФГДС оцінки стану слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту через 3 місяці у пацієнтів 1 групи відзначалися зміни у вигляді наявності одиничних ерозій антрального відділу шлунка у 2 пацієнтів 6,6%. У 2 групи пацієнтів поодинокі ерозії слизової оболонки шлунка в антральному відділі виявлялися 4 у пацієнтів (15,3%). У третій групі характерні зміни слизової оболонки шлунка не виявлялись.
Оцінюючи імунологічні показники, була виявлена наступна особливість - у хворих першої, другої групи відзначалося статистично значуще зниження медіани ММП-9 при деякому підвищенні концентрації ТІМП-1; у хворих третьої групи відзначалося статистично значуще зниження медіани ММП-9 в порівнянні з вихідним показниками до терапії (p = 0,001), при одночасному статистично значущому підвищенні показника ТІМП-1 (табл. 2).
Таблиця 2
Динаміка змін активності ММП-9 і ТІМП-1 у хворих на остеоартроз до і після лікування
показник
Перша група (n = 30)
друга група
(n = 26)
третя група
(n = 28)
до лікування
ММП-9, нг / мл
98 (75; 109)
101 (84; 124)
110 (95; 135)
ТІМП-1, нг / мл
140 (97; 162)
125 (93; 147)
97 (70; 110)
після лікування
ММП-9, нг / мл
87 (62; 129)
89 (75; 113)
70 (27; 84)
ТІМП-1, нг / мл
142 (94; 162)
127 (94; 150)
119 (75; 130)
Р (ММП-9)
0,14
0,05
0,001
Р (ТІМП-1)
0,22
0,23
0,003
На підставі даних, отриманих в ході обстеження хворих після закінчення курсу лікування протягом 3 місяців, виконаний аналіз асоціацій шляхом оцінки кореляцій кожного залежного з кожним з незалежних ознак. При цьому було виявлено, що зниження рівня ММП-9 у обстежених пацієнтів 3 групи на тлі проведеної терапії статистично значимо було пов'язано зі зменшенням концентрації АлАТ (rs = 0,51, p = 0,0002) і підвищенням рівня її інгібітору ТІМП-1 ( -rs = 0,67, p = 0,0007) в сироватці крові.
Обговорення
Результати проведеного дослідження показали, що є цілий ряд факторів ризику, який може впливати на формування поєднаної гастро-та гепатопатии у хворих на остеоартроз, що знаходяться на тривалій терапії НПЗП. Характерною особливістю поєднаної патології є переважання у пацієнтів синдрому цитолізу. В літературі останніх років велике значення надається матріскним металлопротеінази в розвитку різних патологічних процесів. Відомо, що під дією ММП-9 запускаються процеси оксидативного стресу і запалення в різних органах і системах, в тому числі і в печінці [5]. Виходячи з цього залучення в процес печінкової паренхіми на тлі прийому нестероїдних протизапальних засобів може бути пов'язано з активацією металопротеїназ, що підтверджується вихідним збільшенням рівня ММП-9 у всіх 3 груп пацієнтів із поєднаною гастро-та гепатопатію. При оцінці ефективності різних схем терапії пацієнтів з поєднаною патологією було відзначено, що у всіх 3 груп відзначалося поліпшення ендоскопічної картини, при цьому у пацієнтів 3 групи ні в одному випадку не виявлялись ерозії через 3 місяці лікування. При аналізі показників біохімічного аналізу крові було відзначено зниження активності печінкових ферментів у пацієнтів всіх 3 груп, проте статистично значуще зниження було виявлено тільки у пацієнтів 3 групи. Крім того, відзначено, що після лікування у пацієнтів 3 групи зниження рівня ММП-9 в сироватці крові достовірно супроводжувалося зниженням сироватковоїконцентрації АлАТ і підвищенням ТІМП-1. Отримані дані, що показали одночасне зниження ММП-9 на тлі підвищення ТІМП-1, підтверджують думку ряду досліджень [6] про захисний ефект ТІМП-1 щодо прогресування ураження печінкової паренхіми.
Висновки
- У хворих на остеоартроз при тривалому прийомі НПЗП відзначаються поєднані ураження органів шлунково-кишкового тракту - гастро-та гепатопатія, факторами ризику формування яких є (вік старше 65 років, раніше встановлені в анамнезі захворювання: гастрит, виразкова хвороба шлунка, токсичний гепатит, ІМТ більше 32 кг / м2, куріння з індексом курця 200 і більше).
- У механізмах розвитку ураження печінки у пацієнтів з остеоартрозом грає роль підвищення вмісту в сироватці крові металлопротеінази-9 і зниження тканинного інгібітора металлопротеінази-1.
- Застосування комбінації неселективний НПЗП (напроксен 500 мг) + езомепразол (нексиум 40 мг 1 раз / день) + урсодеоксихолевая кислота 10 мг на 1 кг ваги у хворих на остеоартроз є ефективною і безпечною схемою профілактичної протирецидивної терапії у хворих на остеоартроз з розвиненої поєднаної НПЗП-асоційованої гастропатії і гепатопатію, і необхідністю подальшого продовження тривалої терапії остеоартрозу.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Наумова О.В. Чинники ризику ФОРМУВАННЯ ПОЄДНАНОЮ НПЗП АСОЦІЙОВАНОЮ ГАСТРО І гепатопатію У ХВОРИХ НА ОСТЕОАРТРОЗ І ОЦІНКА ЕФЕКТИВНОСТІ ПРОФІЛАКТИЧНОЇ протирецидивної терапії // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 1 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26126 (дата звернення: 05.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
